译者按
- ⚠ 免责声明：本文不构成任何医疗、处方建议。如有医疗需要，应于专业医师指导下进行。
- 因译者能力所限，部分术语之翻译或有纰漏，烦请指正。
摘要
醋酸环丙孕酮（CPA）是一种孕激素和抗雄激素制剂，常用于女性化激素治疗中。在通常为女性倾向跨性别者所用的剂量下，它具有极强的孕激素效力；其通常剂量可达 25 至 100 mg/天——尽管仅需约 2 至 3 mg/天 的剂量就可提供与妇女整个黄体期相当的孕激素暴露量。
2018 年，法国政府发表了一项大型流行病学研究的结果，其显示通常的高剂量 CPA 会带来与剂量相关的较高的脑膜瘤（一种对激素敏感的脑肿瘤）风险；如每个月有 20 天循环服用 50 mg 的 CPA 并持续超过 5 年、或服用 25 mg/天并持续 10 年以上，会使需手术处理的脑膜瘤风险提高 20 倍。后续的研究亦复现了这些结果。这些发现已使得 CPA 的临床应用受到限制，剂量也大大减少。
不过所幸，对女性倾向跨性别者来说，CPA 大幅降低过后的剂量（如 5–10 mg/天）仍可高效抑制睾酮。尽管如此，考虑到脑膜瘤和其他各种并发症的风险，仍建议女性倾向跨性别者谨慎而有限度地使用 CPA；例如，仅对非脑膜瘤高风险人群在较短时间内（如 2 年）以低剂量使用。
引言
醋酸环丙孕酮（CPA）是一种女性化激素治疗中常用的孕激素和抗雄激素。在为女性化激素治疗所用的通常剂量下，CPA 有极强的孕激素效力。因其带来的较强孕激素暴露量，CPA 已被证实可引起 脑膜瘤（一种罕见的 良性（非癌性）脑肿瘤）之风险。脑膜包裹着大脑和脊髓，脑膜瘤生成于此。
尽管脑膜瘤通常并非 恶性（癌性）肿瘤，但其仍会引起各种并发症，如视力障碍、头痛和癫痫发作，可能需要对脑部进行手术；甚至已有死亡病例报告。
维基百科上有关于 CPA 和脑膜瘤主题的 更多信息，还有已知 CPA 诱发的脑膜瘤的 病例报告表。
法国近期的一项研究表明 CPA 诱发脑膜瘤的风险比既往认知要高得多(ASNM/CNAM)。本文讨论了这些发现和及其对女性倾向跨性别者使用 CPA 的影响，包括更安全地使用 CPA 的建议。
法国近期发现
CPA 诱发脑膜瘤的病例报告始见于 2007 年，这些报告导致法国政府于 2011 年在 CPA 生产信息中添加了警告，并对 CPA 诱发脑膜瘤的风险进行了大规模的流行病学调查。2018 年，他们公布了其发现并报告如下(ASNM/CNAM)：
- 该研究规模非常大，对 290,000 年人次的 CPA 治疗进行随访。
- 连续 6 个月以上使用超过 25 mg/天的 CPA 时，可将诱发脑膜瘤的风险增加 7 倍。
连续 5 年以上每月 20 天使用超过 50 mg/天的 CPA 时，该风险增加 20 倍。
因此风险程度与剂量和使用时间相关的暴露强度呈强相关性。 - 连续 5 年以上每月 20 天使用超过 50 mg/天的 CPA 时，每千人中约 4 人会诱发需要手术治疗的脑膜瘤。
这个数据低估了 CPA 诱发脑膜瘤的真实发病率，因为它只包含进行手术治疗的病例。 - 2007 年至 2015 年间，法国有超过 500 例 CPA 诱发的脑膜瘤手术病例报告。
未手术的病例数目未知，但可能要高得多。 - 脑膜瘤的人群发病率总体上与年龄有很强的相关性：20 岁以下人群每年每万人中约有 0.14 人患病，而 85 岁以上人群每年每万人中约有 4.9 人患病（相差 35 倍）。总体而言每年每万人中平均有 0.8 人患病。
因此，CPA 诱发脑膜瘤的风险也与年龄高度相关。 - 停止使用 CPA 后，脑膜瘤的患病风险大幅降低。
因为上述发现，后来采取的措施如下(ASNM / CNAM)：
- 法国境内开设了用于咨询 CPA 与脑膜瘤风险的免费电话。
- 对所有开始使用 CPA 的患者建议了应在治疗开始后 6 个月内进行一次 MRI 检查。
此外，对所有使用 CPA 的患者也建议应在治疗 5 年后再次进行一次核磁共振成像（MRI）检查，然后每 2 年额外进行一次 MRI 检查。 - 由于年龄原因，不建议已绝经妇女使用 CPA。
- 讨论了 CPA 是否应该退市，但最终否决。其中部分原因是女性倾向跨性别者的激素治疗对 CPA 的依赖。
- 从 2018 年 9 月到 2019 年 9 月，法国 CPA 的销售额下降了 73%。同期螺内酯的销售额增长小于这个幅度。
- 法国也在研究其他高剂量孕激素制剂诱发脑膜瘤的风险，包括 醋酸诺美孕酮（Lutenyl）和 醋酸氯地孕酮（Luteran）。
- 法国要求欧洲药品管理局（EMA）对 CPA 和脑膜瘤的关系进行审查。该审查于 2019 年年中开始 (Chustecka, 2019)。
2020 年 2 月，EMA 宣布在欧盟范围内限制 CPA 的临床使用 (EMA, 2020)。这些限制包括仅在其他治疗手段失效后才能使用 CPA，且以最低有效维持剂量使用 CPA (EMA, 2020; Chustecka, 2020)。这些限制对 CPA 剂量不小于 10 mg/天的处方生效 (EMA, 2020; Chustecka, 2020)。
英国药品和保健品监管局（MHRA）于 2020 年 6 月发布了醋酸环丙孕酮的药物安全性资料更新 (MHRA, 2020)。
这篇 2018 年的法语新闻文章（通过 Google 翻译 从法语翻译成英语）简洁地讨论了一部分进展。一些最近的文献出版物也讨论了这个话题 (Schmutz, 2018; Gerson, 2018; Coubret et al., 2019; Plu-Bureau, 2019; Senofonte, Pallotti, & Lombardo, 2020)。
这里（PDF; 128 页）
和 这里（PDF; 106 页）可见与法国政府牵头的流行病学研究的长篇报告有关的更多信息；更简洁的报告亦可在此查阅（PDF; 9 页; 英译文）。
不过遗憾的是，上述材料有大部分都使用法语或其它非英语语言，且未向英语使用者提供译文（此时 Google 翻译倒是会很有用）。
对女性倾向跨性别者的影响
女性倾向跨性别者倾向于使用高剂量 CPA。尽管仅需约 2–3 mg/天 的剂量就可提供与妇女整个黄体期相当的孕激素暴露量，但《跨性别护理指南》对女性倾向跨性别者建议的 CPA 剂量通常可达 25–100 mg/天。这种孕激素暴露量已经达到甚至高于妇女妊娠期的暴露量（相比黄体期高至 20 倍），因此已高度超出妇女的正常生理水平。
除了脑膜瘤，高剂量的 CPA 还与血凝块、泌乳素瘤和肝毒性存在关联 (维基百科; Aly, 2019)。长期使用 CPA 等孕激素治疗也可能会增加患乳腺癌(Aly, 2020; 表格; 乳腺癌激素相关因素合作研究小组（CGHFBC）, 2019; de Blok et al., 2019)和心血管疾病 (表格; Stefanick, 2010) 的风险。同时还有很多其他的未知安全风险，正如我们近期才发现 CPA 有诱发脑膜瘤的风险这一事实。使用尽可能低剂量的 CPA 很可能会将其各种健康风险降至最低。
女性倾向跨性别者使用的 CPA 的剂量往往远超必要剂量；其仅需 5–10 mg/天 的剂量便可在睾酮抑制方面达到最大效力。不妨参阅笔者关于此话题所作文章。
Meyer 等人（2020) 最近证实了低剂量 CPA 的有效性，他们的结果表明，在与雌激素合用时，10 mg/天 与 50 mg/天 的 CPA 剂量对女性倾向跨性别者的睾酮抑制效果没有区别。这应该清楚地证明了女性倾向跨性别者所用 CPA 剂量不应高于 10 或 12.5 mg/天。如使用切药器切割 50 毫克的 CPA 片剂，可以通过每日或每隔一日或服用四分之一片来控制 CPA 剂量在 6.25–12.5 mg/天。
该结果导致了对女性倾向跨性别者推荐的 CPA 剂量在近年有所下降 (Aly, 2019)。此下降趋势在今后可能会更大。
脑膜瘤表达于孕激素受体（PR）以及这些受体的激活被认为会刺激脑膜瘤的发展(Marosi et al., 2008; Li et al., 2013)。
CPA 以外的孕激素和妊娠也被认为与脑膜瘤有关，也曾有过脑膜瘤在怀孕后自发消退的报告(Li et al., 2013; 维基百科)。
女性脑膜瘤的发病率是男性的 2–3 倍，二者的比例最高时在女性生育高峰期(Marosi et al., 2008; Wiemels, Wrensch, & Claus, 2010; Li et al., 2013; 维基百科)。
黄体期内孕激素水平上升也与女性脑膜瘤的恶化有关(Marosi et al., 2008; Wiemels, Wrensch, & Claus, 2010; Li et al., 2013; 维基百科)。
避孕药和更年期激素疗法（雌—孕激素制剂）的使用也与脑膜瘤有关(Li et al., 2013)。
因此，假设这些关联确实是由于 PR 的激活，那么就脑膜瘤而言，可能没有任何孕激素或 CPA 剂量是完全无风险的。
事实上，即使在 5–10 mg/天 的 CPA 剂量下，也有诱发脑膜瘤的报告，尽管历史上并不大常用此类剂量（表格）。
无论如何，数据表明风险是与剂量相关的，因此较低的剂量也应具有较小的风险。
如连续使用 2–3 mg/天 的 CPA 剂量，则其引起的额外脑膜瘤风险应该可达到最小，并与妇女常规生理条件下的一致。
我们（跨性别）社区内也有 CPA 诱发脑膜瘤的报告。 一名女性倾向跨性别者在 Reddit 上报告了其因 CPA 而罹患脑膜瘤；其所用剂量在第一年仅有 12.5 mg/天，随后更降至 6.25 mg/天。 还有一名女性倾向跨性别者也在 YouTube 上披露了自己因 CPA 而罹患脑膜瘤。
对女性倾向跨性别者的建议
鉴于 CPA 的风险及其低剂量下也具备的较高睾酮抑制效果，以下关于在女性倾向跨性别者使用 CPA 的建议应该很合适：
- CPA 应以最低有效剂量使用（通常不高于 5–12.5 mg/天）。
- CPA 的使用年限应该较短（例如几年），而不应过长。
- 尽可能使用其它更安全、且效力相近的抗雄激素手段代替 CPA（例如 GnRH 调节剂、性腺切除术、雌二醇单药疗法等）。
- 老年群体（例如 50 岁以上）不应使用 CPA。
- 有脑膜瘤病史或家族病史的人不应使用 CPA。
- 尽可能在医生的指导下使用 CPA，服用 CPA 的人应遵循监测指南（例如像法国一样定期做 MRI 检查）。
需要注意的是，CPA 诱发脑膜瘤的绝对发病率较低，对年轻人和 CPA 剂量较低（如 5–12.5 mg/天）的人群来说风险可能更低。 更谨慎和严格地使用 CPA 可能会获得更容易接受的安全性。 无论如何，脑膜瘤和脑部手术都是很严重的状况，因此不应随意使用 CPA。
后记
后记一：Weill 等人 (2021) 所作法国政府研究的论文
2021 年 2 月，上述由法国政府牵头的研究以正式的科学文献发表：
- Weill, A., Nguyen, P., Labidi, M., Cadier, B., Passeri, T., Duranteau, L., Bernat, A., Yoldjian, I., Fontanel, S., Froelich, S., & Coste, J. (2021). Use of High Dose Cyproterone Acetate and Risk of Intracranial Meningioma in Women: Cohort Study. BMJ, 372, n37. [DOI:10.1136/bmj.n37]
一篇刊载于 Medscape 上的 文章 提及了这项研究，并讨论了对 CPA 使用的后续限制。
后记二：Mikkelsen 等人 (2021) 所作丹麦全国性研究论文
丹麦的一项全国性研究复现了上文所载发现（并于 2020 年 12 月在 medRxiv 上发布）：
- Mikkelsen, A. P., Greiber, I. K., Scheller, N. M., Hilden, M., & Lidegaard, Ø. Cyproterone Acetate and Risk of Meningioma. medRxiv. [DOI:10.1101/2020.12.29.20248395]
论文定稿则于 2021 年 6 月发表：
- Mikkelsen, A. P., Greiber, I. K., Scheller, N. M., Hilden, M., & Lidegaard, Ø. (2021). Cyproterone acetate and risk of meningioma: a nationwide cohort study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. [DOI:10.1136/jnnp-2021-326138]
后记三：VUMC 正以 GnRH 激动剂代替 CPA
截至 2020 年 8 月，阿姆斯特丹自由大学医学中心（VUMC）将所有跨性别者的抗雄激素治疗从醋酸环丙孕酮改为促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂；这项改变是出于荷兰药品管理局发布的关于 CPA 诱发脑膜瘤的警告(VUMC, 2020)。
VUMC 是 性别焦虑专家中心 的所在地，该中心是世界上规模最大的跨性别激素治疗护理和研究机构之一，在该领域具有很高的影响力(Wiepjes et al., 2018; Bakker, 2021)。据说 VUMC 为荷兰约 95% 的寻求激素治疗的跨性别者提供激素治疗，自 1972 年开设性别诊所以来，已为约一万名跨性别者提供治疗(Wiepjes et al., 2018; Bakker, 2021)。
后记四：Millward 等人 (2021) 所作评述
2021 年 10 月，一篇对 CPA 引起的脑膜瘤进行系统性评述的论文公开发表：
- Millward, C. P., Keshwara, S. M., Islim, A. I., Jenkinson, M. D., Alalade, A. F., & Gilkes, C. E. (2022). Development and Growth of Intracranial Meningiomas in Transgender Women Taking Cyproterone Acetate as Gender-Affirming Progestogen Therapy: A Systematic Review. Transgender Health, 7(6), 473–483. [DOI: 10.1089/trgh.2021.0025]
后记五：Lee 等人 (2022) 所作论文
2022 年 2 月，一篇对 CPA 引起的脑膜瘤进行系统性荟萃分析及评述的论文公开发表：
- Lee, K. S., Zhang, J., Kirollos, R., Santarius, T., Nga, V., & Yeo, T. T. (2022). A systematic review and meta-analysis of the association between cyproterone acetate and intracranial meningiomas. Scientific Reports, 12(1), 1942. [DOI: 10.1038/s41598-022-05773-z]
后记六：Samoyeau 等人 (2022) 所作论文
2022 年 9 月，一项在法国进行的、对使用高剂量合成孕酮制剂治疗的人群的脑膜瘤发生率进行系统性筛查的研究，公开发表了其论文：
- Samoyeau, T., Provost, C., Roux, A., Legrand, L., Dezamis, E., Plu-Bureau, G., Pallud, J., Oppenheim, C., & Benzakoun, J. (2022). Meningioma in patients exposed to progestin drugs: results from a real-life screening program. Journal of Neuro-Oncology, 160(1), 127-136. [DOI: 10.1007/s11060-022-04124-2]
其结果显示，由 103 人组成的该群体，有 13 人因 CPA 而罹患脑膜瘤，发生率达到惊人的 13%。这项数字远比一般人群中约 1–2% 的诱导性脑膜瘤发生率要高。论文作者还提到，在该项目观测到的 13% 发生率很可能还被低估了，因为大多数因 CPA 引起的脑膜瘤病例或许在接受系统性筛查之前便已被确诊。相应地，脑膜瘤年化发生率则为每年每十万人 13.2 例。
和其它研究相似，脑膜瘤的发生也被认为和更长的 CPA 使用时间、更高的 CPA 累积剂量与更大的年龄有关。
使用醋酸诺美孕酮及醋酸氯地孕酮所引起的脑膜瘤发生率则远低于上值。不过此二者的使用剂量基本上远小于 CPA。
译文修订历史
| 时间 | 备注 |
|---|---|
| 2021 年 10 月 29 日 | 首次翻译。 |
| 2022 年 10 月 20 日 | 第一次修订，梳理全文叙述，增补“后记四～六”内容，整理外链。 |
| 2023 年 3 月 28 日 | 第二次修订，更新用药建议及诸后记标题、引用等。 |