品名

CASODEX^® （比卡鲁胺）口服片 （以下简称“本品”）

说明书摘要

以下摘要内容不足以确保本品使用的安全性与有效性。请参见说明书详情。
首次核准日期：1995 年

最近一次主要更新

• 2017 年 10 月——注意事项 (5.2)

适应症

• 本品 50 mg 是一种雄激素受体抑制剂，用于与促卵泡激素释放激素（LHRH）类似物联合治疗 D₂ 阶段转移性前列腺癌。(1)
• 未批准本品 150 mg 用于单独或联合治疗。(1)

用法用量

本品与 LHRH 类似物联合治疗时，推荐每日一片 50 mg（早晚均可）。(2)

成分与定量

本品每片含 50 mg 比卡鲁胺。(3)

禁忌症

• 过敏反应 (4)
• 妇女 (4)
• 妊娠 (4, 8.1)

注意事项

• 已出现严重肝损伤与致命肝衰竭报告。开始本品治疗前应监测血清转化酶水平；此后前 4 个月内定期进行监测，或在有肝功能衰退体征发生时监测。肝功能不全者慎用本品。(5.1)
• 与香豆素类抗凝血剂合用，可能发生出血。密切监测凝血酶原时间（PT）与国际标准化比率（INR）等指标，并按需调整抗凝血剂用量。(5.2)
• 已有以本品 150 mg 单药治疗引起男性乳房发育、乳房疼痛的报告。(5.3)
• 本品与 LHRH 激动剂合用。LHRH 激动剂在男性中会引起葡萄糖耐受性降低。应考虑合用此二者的患者监测血清葡萄糖。(5.4)
• 建议监测前列腺特异性抗原（PSA）。如 PSA 水平上升，考虑有临床症状发展。(5.5)

不良反应

服用本品与 LHRH 类似物的患者有 10% 以上报告以下不良反应：潮热、疼痛（包括全身性，背部，骨盆与腹部）、乏力、便秘、感染、恶心、外周性水肿、呼吸急促、腹泻、尿血、遗尿与贫血。(6.1)

如需报告任何疑似不良反应，请拨打美国阿斯利康制药公司（AstraZeneca Pharmaceuticals LP）电话：1-800-236-9933，或致电美国 FDA：1-800-FDA-1088 或登录 fda.gov/medwatch。

药物相互作用

• (R)-比卡鲁胺是 CYP3A4 的抑制剂；如将本品与 CYP3A4 底物合用，需加以留意。(7)
• 已在服用香豆素类抗凝血剂的患者，开始本品治疗后应密切监测 PT/INR 指标。(7)

特殊人群提示

• 有生育力的妇女及男性用药：需提醒有可生育的伴侣的男性使用有效避孕手段。(8.3)
• 儿童用药：未进行本品对家族性男性性早熟（睾酮中毒症）的治疗有效性评估。(8.4)

对患者的劝告提示与 FDA 批准的患者用说明书请见文末。

处方用说明书正文

一、适应症

CASODEX 50 mg 用于与促卵泡激素释放激素（LHRH）类似物联合治疗 D₂ 阶段转移性前列腺癌。

未批准 CASODEX 150 mg 用于单独或联合治疗 （参见临床研究资料 (14.2)）。

二、用法用量

2.1 建议剂量与用药规律

本品与 LHRH 类似物联合治疗时，建议剂量为每日一片 50 mg（早晚皆可，饭前或饭后皆可）。建议每日同一时间服用本品。本品应与 LHRH 同步开始使用。
如漏服本品，应继续按规律服用；切勿补服，或一次服用两份剂量。

2.2 肾功能不全者用药

无需针对肾功能不全者调整用药 （参见特定人群提示 (8.7)）。

2.3 肝功能不全者用药

无需针对轻至中度肝功能不全者调整用药。
重度肝功能不全人群中（受试者 4 人），比卡鲁胺活性对映体的半衰期延长了 76%（从一般人群的 5.9 天延长至 10.4 天），但即使如此也无需调整剂量 （参见特定人群提示 (8.6)）。

三、成分与定量

本品为口服片剂，每片含 50 mg 比卡鲁胺。

四、禁忌症

本品禁忌症如下：

• 过敏反应
  对本品任意成分过敏者禁用。已有服用本品引起血管神经性水肿、荨麻疹等过敏反应的报告。
• 妇女
  本品对妇女无适应症，故妇女人群禁用。
• 妊娠
  妊娠期妇女服用本品，可能对胚胎造成伤害 （参见特定人群提示 (8.1)）。

五、注意事项

5.1 肝炎

已有上市后资料报告服用本品引起的严重肝损伤（肝衰竭）住院或死亡病例。其中肝毒性一般在服药后前 3–4 个月内发生。临床对照试验中，服用本品的患者有约 1% 出现肝炎或肝酶水平大幅上升，从而停药。

血清肝转化酶水平的检测应于本品治疗开始前进行，且于治疗的前 4 个月内定期进行，此后检测间隔可以延长。
如出现肝功能异常症状或体征，需立即测定血清转化酶水平（尤其是谷丙转氨酶，即 ALT），例如：

• 恶心
• 呕吐
• 腹痛
• 疲倦
• 食欲不振
• 类似流感的症状
• 小便黄赤
• 黄疸
• 右上腹部痛

一旦患者患上黄疸、或 ALT 水平达参考范围上限的两倍以上，应立即停用本品，并密切跟踪肝功能状况。

5.2 与香豆素类抗凝血剂合用时的出血

上市后资料中，已有已在稳定服用香豆素类抗凝血剂的患者引入本品数日或数周后，出现凝血酶原时间（PT）与国际标准化比例（INR）极大延长的报告。部分患者出现颅内出血、腹膜后出血、胃肠道出血等严重出血症状，需输血或服用维生素 K。
这类患者应密切监测 PT/INR，并按需调整抗凝血剂用量 （参见药物相互作用 (7) 与不良反应 (6.2)）。

5.3 男性乳房发育与乳房疼痛

临床试验中，以本品 150 mg 单药治疗前列腺癌的患者分别有 38% 与 39% 报告有乳房发育与乳房疼痛发生。

5.4 葡萄糖耐受性

已有服用 LHRH 激动剂的男性出现葡萄糖耐受性减弱的报告。这可能会使有糖尿病史的人群出现糖尿病或血糖调节失常。因此应考虑监测同时服用本品与 LHRH 激动剂的患者的血糖水平。

5.5 实验室检测

本品治疗期间，可定期测定血清前列腺特异性抗原（PSA）来监测患者的疗效；如 PSA 水平上升，应评估患者症状是否恶化。如患者症状有客观恶化、且 PSA 水平上升，则可考虑停用一段时间的抗雄激素制剂，同时仍继续服用 LHRH 类似物。

六、不良反应

因各临床试验的条件不同，无法将一种药物在临床试验中的不良反应发生率，与另一种药物的不良反应发生率进行直接比较；其也并非反映实际发生率。

6.1 临床试验的不良反应

以本品与 LHRH 类似物治疗晚期前列腺癌的患者中，最常见的不良反应是潮热（53%）。

多中心双盲对照临床试验中，将本品 50 mg（每日一片）与氟他胺 250 mg（每日三次）合并 LHRH 类似物的情况进行比较；以下为发生率 5% 以上的不良反应报告（忽略病理关系）。

此外，Casodex 合并 LHRH-A 治疗组所报告的其它不良反应（发生率不小于 2%、但小于 5%）如下，按发生率由高到低排序：

• 全身性疾病： 肿瘤、颈部痛、发热、寒战、败血症、疝气、囊肿。
• 心血管疾病： 心绞痛、充血性心力衰竭、心肌梗塞、心跳骤停、冠心病、惊厥。
• 消化道疾病： 黑便、肾出血、口干、吞咽困难、胃肠道紊乱、牙周脓肿、胃肠癌。
• 代谢与营养类疾病： 水肿、血液尿素氮（BUN）升高、肌酐升高、脱水、痛风、高胆固醇血症。
• 肌肉骨骼疾病： 肌肉痛、腿部痉挛。
• 神经系统疾病： 肌张力过高、意识模糊、嗜睡、性欲减弱、神经病变、不安。
• 呼吸系统疾病： 肺病变、哮喘、鼻出血、鼻窦炎。
• 皮肤和皮下组织疾病： 干皮、脱发、瘙痒、带状疱疹、皮肤癌、皮肤病变。
• 特殊感官疾病： 特异性白内障。
• 泌尿、生殖系统和乳房疾病： 排尿困难、尿急、肾积水、输尿管病变。

Casodex、氟他胺合并 LHRH-A 治疗组报告的实验室指标异常包括： 天冬氨酸转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、胆红素、尿素氮（BUN）、肌酐水平升高；血红蛋白、白细胞计数减少。

6.2 上市后报告的不良反应

自本品核准上市以来，发现的不良反应如下。这些不良反应来自使用者自发报告，规模不明，故无法准确估计其发生率、或建立与本品的病理关系。

• 呼吸系统疾病： 间质性肺病（已有致命结局的报告）；包括间质性肺炎、肺纤维化等。多见于服用超 50 mg 的群体。
• 出血类疾病： PT/INR 延长，由香豆素类抗凝血剂与本品的相互作用引起。已有严重出血病例报告。（参见注意事项 (5.2)）
• 皮肤和皮下组织疾病： 光敏反应。

七、药物相互作用

临床研究未表明比卡鲁胺与 LHRH 类似物（戈舍瑞林或亮丙瑞林）存在任何相互作用。无证据表明比卡鲁胺诱导肝酶作用。

体外研究中，(R)-比卡鲁胺抑制细胞色素 P450（CYP）3A4 的活性，也对 CYP 2C9、2C19、2D6 有较弱抑制作用。临床研究表明，同时服用本品与咪达唑仑（被 CYP3A4 代谢）时，咪达唑仑的平均血药浓度峰值（C_max）、总暴露水平（AUC）分别升至 1.5 倍与 1.9 倍。因此，将本品与经 CYP3A4 代谢的药物合用时应格外注意。

体外蛋白结合研究表明，比卡鲁胺可与香豆素类抗凝血剂竞争结合蛋白。同时服用本品与香豆素类抗凝血剂的患者应密切监测 PT/INR。可能需要调整抗凝血剂用量 （参见注意事项 (5.2)与不良反应 (6.2)）。

八、特殊人群用药提示

8.1 妊娠妇女用药

概述

妊娠妇女禁用本品；本品可能对胚胎有害。本品对妇女无适应症。尚无本品用于人类妊娠妇女的资料。动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官分化期口服相当于人体 0.7–2 倍推荐剂量下暴露量的比卡鲁胺，导致了雄性胚胎生殖器发育异常。

动物实验资料

动物胚胎发育研究中，妊娠大鼠在器官分化期（妊娠第 6–15 天）以每日 10 mg/kg 以上剂量给予本品，导致雄性胚胎肛殖距缩短（该剂量相当于人体约 0.7–2 倍推荐剂量下的暴露量）。
一项产前和产后发育研究中，雌性大鼠于妊娠第 7–16 天给予本品，令其产下后代并哺育至离乳。暴露于 10 mg/kg/天（约为人体 0.7 倍推荐剂量的暴露）以上剂量的后代雄性大鼠发现有更短的肛殖距。

一项产前和产后发育研究中，雌性大鼠自妊娠第 16 天起、至哺乳第 22 天给予本品，令其产下后代并哺育至离乳。
暴露于 250 mg/kg/天（约为人体 2 倍推荐剂量的暴露）剂量的雌性大鼠诞下的同窝后代，哺乳期存活率和体重下降。
暴露于 10 mg/kg/天（约为人体 0.7 倍推荐剂量的暴露）以上剂量的大鼠所诞下的雄性后代，有更短的肛殖距、更小的第二性征器官、隐睾症和尿道下裂，导致其失去与雌性伴侣的交配能力。
暴露于 10 mg/kg/天（约为人体 0.7 倍推荐剂量的暴露）以上剂量的大鼠所诞下的雌性后代，妊娠率降低。

8.2 哺乳期妇女用药

本品不适用于妊娠妇女。尚无资料表明比卡鲁胺是否通过人乳汁分泌，或对乳汁分泌或接受母乳喂养的婴儿有何影响。
在大鼠乳汁中检测出了比卡鲁胺。

8.3 有生育力的妇女及男性用药

避孕手段——适用于男性

对于男性，抗雄激素治疗可能导致精子形态改变 （见非临床毒理资料 (13.1)）。基于现有动物生殖研究的发现及本品作用原理，建议有可生育的女性伴侣的男性患者在治疗期间、停用本品后 130 日内使用有效避孕手段 （参见妊娠妇女用药 (8.1)和临床药效学特性 (12.1)）。

不育——适用于男性

动物研究表明，本品可导致有生育力的男性的精子生成受抑制，使其生育力受损。尚未对本品在男性生育力上的长期效应进行研究 （参见非临床毒理资料 (13.1)）。

8.4 儿童用药

尚未对本品用于儿童的安全性及有效性进行确立。

一项多中心非盲非对照性研究评估了 Casodex（比卡鲁胺）口腔崩解片与 Arimidex（阿那曲唑）口腔崩解片联合治疗男孩非促性腺激素相关性性早熟（家族性性早熟，或睾酮中毒症）12 个月的效力与安全性。年龄 2 岁以上、且确诊患睾酮中毒症的患者被纳入其中；诊断标准为持续性性早熟、睾丸匀称增大、骨龄增大、血清睾酮水平达青春期范围、GnRH 刺激试验后出现促性腺激素过早分泌的征兆、无其它临床或生化起因的睾酮过多等。14 名患者中有 13 名完成了 12 个月的联合治疗，另一名无法继续跟踪。如发生中枢性性早熟，则引入 LHRH 类似物。有 4 名患者在研究期间确诊中枢性性早熟，引入了 LHRH 类似物；另有 2 名患者在研究结束时确诊，并于此后予以治疗。基线参数如下（平均 ± 标准差）：

• 实龄：3.9±1.9 岁
• 骨龄：8.8±2.5 岁
• 骨龄/实龄比：2.06±0.51
• 身高增长速度：10.81±4.22 cm/年
• 身高增长速度标准差分值：0.41±1.36

Casodex 的初始剂量为 12.5 mg。本品剂量对每个患者精准滴定，直至(R)-比卡鲁胺（比卡鲁胺的活性对映体）的血药浓度达到 5–15 μg/mL 的稳态——该范围恰为成年前列腺癌患者服用本品 50 mg（经批准的剂量）所达到的治疗所需浓度范围。
阿那曲唑的初始剂量为 0.5 mg。阿那曲唑剂量对每个患者单独滴定，直至雌二醇血清浓度达到 10 pmol/L (2.7 pg/mL) 以下的稳态。
本品剂量按以下顺序逐步加大：12.5 mg、25 mg、50 mg 到 100 mg。阿那曲唑剂量按 0.5 mg、1 mg 的顺序加大。到滴定期末，分别有 1 名、8 名和 4 名患者服用本品 12.5 mg、50 mg 和 100 mg；分别有 10 名和 3 名患者服用阿那曲唑 0.5 mg 和 1 mg。
患者每日服药一次，其中大多数在第 21 天达到(R)-比卡鲁胺血药浓度谷值稳态。阿那曲唑血药浓度谷值稳态则多于第 8 天达成。

该研究主要通过比较治疗 12 个月后和治疗前至少 6 个月的身高增长速度，来进行有效性分析。研究前的身高增长速度通过回顾资料获得。无统计学证据表明治疗期间身高增长速度有所降低。
联合治疗期间，身高平均增长速度降低了 1.6 cm/年（95% 可信区间：-4.7–1.5；P=0.28）；平均身高增长速度标准差分值降低了 0.1（95% 可信区间：-1.2–1.0；P=0.88）。表二展示了曾治疗或未治疗睾酮中毒症的人群的身高增长速度描述性资料（治疗用药包括酮康唑、螺内酯、阿那曲唑或其它芳香化酶抑制剂）。

治疗期间，总睾酮水平从平均 10 mmol/L 的基线上升 5 mmol/L。治疗 12 个月后，12 名患者有 11 人的雌二醇水平达到或低于检测下限（9.81 pmol/L）。12 名患者有 6 人的雌二醇水平在治疗前就已低于检测下限。

该研究中无一病例发生死亡、严重不良反应或因不良反应而停药。
研究中 14 名受试者有 13 名（92.9%）发生至少一次不良反应事件。其中，报告最多（3 人以上）的不良反应包括：男性乳房发育（7/14，50%）、中枢性性早熟（6/14，43%）、呕吐（5/14，36%）、头痛（3/14，21%）、发热（3/14，21%）以及上呼吸道感染（3/14，21%）。
研究者认为可能与比卡鲁胺相关的不良反应包括：男性乳房发育（6/14，43%）、中枢性性早熟（6/14，43%）、乳房发紧感（2/14，14%）、乳房疼痛（1/14，7%）、乏力（1/14，7%）、谷丙转氨酶水平升高（1/14，7%）、天冬氨酸转氨酶水平升高（1/14，7%）以及肌肉骨骼性胸痛（1/14，7%）。
研究者认为只有头痛可能与阿那曲唑相关。
对于出现谷丙转氨酶与天冬氨酸转氨酶水平升高的患者，二者均低于正常值上限的 3 倍，且无需停止治疗便自行回落到正常范围。总胆红素水平未上升。

8.5 老年用药

两项研究中，未发现患者每日服用 50 mg 或 150 mg 比卡鲁胺后，因年龄有任何明显的总比卡鲁胺、(R)-比卡鲁胺血药水平稳态差异。

8.6 肝功能不全者用药

中重度肝功能不全患者应慎用本品。本品被肝脏剧烈代谢。有限资料表明，重度肝功能不全可能导致本品排泄减缓、血药累积程度更大。长期接受本品治疗的肝功能不全患者，应考虑定期检测肝功能 （参见注意事项 (5.1)）。

健康人群与轻至中度肝脏疾病患者服用比卡鲁胺（或对映体）之后，在其药代动力学上未发现任何有临床意义的差异。然而，对于重度肝脏疾病患者（4 人），(R)-比卡鲁胺的半衰期延长约 76%（10.4 天；正常值为 5.9 天）。

8.7 肾功能不全者用药

肾功能不全（尿素氮清除率低）对总比卡鲁胺或(R)-比卡鲁胺的清除率无明显影响。

十、药物过量

临床试验中，本品（200 mg/天或以下）长期使用时的耐受性很高。未确认可引起致命药物过量反应的单次剂量。

本品不存在特效抗毒剂，应对症治疗。

处置本品过量服用时，如患者较警觉，可予以催吐。应当注意，患者可能已服用多片药剂。由于本品与蛋白高度结合，且代谢强烈，故透析的必要性不大。应采取一般支持性护理，包括对某些重要征兆的持续监测与对患者的密切监视等。

十一、本品成分详情

本品每片含 50 mg 比卡鲁胺。比卡鲁胺是一种非甾体类雄激素受体抑制剂，无任何其它内分泌活性。

• 化学名称：N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
• 分子式：C₁₈H₁₄N₂O₄F₄S
• 分子量：430.37
• 酸度系数：12
• CAS 代码：90357-06-5
• 化学结构式：

比卡鲁胺为白色或类白色粉末，几乎不溶于 37°C 的水（每升溶解 5 mg），略溶于氯仿与无水乙醇，微溶于甲醇，溶于丙酮与四氢呋喃。

本品是一种外消旋物，抗雄激素活性基本由比卡鲁胺的 (R)-对映体表达；(S)-对映体基本无活性。

本品辅料包括：乳糖、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、二氧化钛。

十二、药理毒理

12.1 药效学特性

本品是一种非甾体类雄激素受体抑制剂；其竞争性结合于雄激素靶器官的胞质雄激素受体，抑制雄激素活性。前列腺癌对雄激素敏感，故雄激素中和或去除疗法对其有效。

本品与 LHRH 类似物合用时，不会影响 LHRH 类似物对血清睾酮的抑制作用。然而，临床试验表明，本品单药治疗前列腺癌会引起血清睾酮与雌二醇的上升。

在接受本品与一种 LHRH 激动剂治疗、随后因晚期前列腺癌发展而停止本品治疗的亚组患者当中，可检测到前列腺特异性抗原（PSA）减少、和/或临床症状改善（抗雄激素撤退性现象）。

12.3 药代动力学特性

吸收

比卡鲁胺口服后吸收充分，但绝对生物利用度不明。无证据表明食物对其吸收率存在临床相关的影响。

分布

比卡鲁胺与血清蛋白高度结合（结合率 96%）（参见药物相互作用 (7)）。

代谢

比卡鲁胺遵循立体专一性代谢。无活性的 (S)-对映体主要经葡萄糖醛酸化作用代谢。活性 (R)-对映体主要先被氧化为无活性的代谢物，再经葡萄糖醛酸化作用代谢。原形及葡萄糖醛酸代谢物通过尿液及粪便排出。
相比于 (R)-对映体，(S)-对映体清除更快，故 (R)-对映体占到稳态血浆水平的约 99%。

本品的活性对映体在正常男性与前列腺癌患者中的药代动力学参数如下。

十三、非临床毒理资料

13.1 对动物的致癌性、致突变性与不育作用

一项两年期致癌性研究中，雄性与雌性大鼠给予 5、15、75 mg/kg/天的比卡鲁胺。（5 mg/kg/天剂量下的稳态血浆浓度，相当于人体 0.7 倍建议剂量的暴露；75 mg/kg/天则相当于人体约 1.5 倍建议剂量的暴露。）
在大鼠中发现多种靶器官肿瘤，归因于比卡鲁胺的抗雄激素源作用；雄性大鼠无论剂量，皆有良性睾丸间质（Leydig）细胞瘤，而雌性大鼠在 75 mg/kg/天剂量下出现子宫腺癌。无证据提示患者出现睾丸间质细胞增生；子宫瘤与本品适用的患者群体无关。

记录显示雄性小鼠给予比卡鲁胺 75 mg/kg/天（约为人体 4 倍建议剂量的暴露），有肝细胞癌发生率的小幅上升；大鼠给予比卡鲁胺 5 mg/kg/天（约为人体 0.7 倍建议剂量的暴露）及以上，引起良性甲状腺滤泡细胞瘤的发生率上升。
动物毒性研究中，与肝酶诱导相关的非瘤性改变会促成这些瘤性病变。尚未观察到人类男性服用比卡鲁胺后引起酶诱导。本品无任何与遗传毒性致癌性有关的致瘤作用。

一系列综合性体外与体内遗传毒性试验（酵母基因突变试验、Ames 试验、大肠杆菌试验、体外哺乳类细胞基因突变（CHO/HGPRT）试验、人淋巴细胞遗传学试验、小鼠微核试验与大鼠骨髓遗传学试验等）皆表明，比卡鲁胺无遗传毒性。

重复用药毒性研究中，所有受试物种均发现精小管萎缩，这属于抗雄激素制剂的预期作用之一。在 6～12 个月的大鼠实验中，人体约 2 倍建议剂量的暴露量引起了睾丸萎缩。在 12 个月的犬类实验中，人体约 7 倍建议剂量的暴露量引起了睾丸萎缩。
雄性大鼠给予 250 mg/kg/天（约为人体 2 倍建议剂量的暴露）之后，交配间隔及首次配偶成功用时有所延长，但配偶成功后的生育力未见明显影响。服药 11 周后，上述作用可在停药 7 周后恢复原状。

雌性大鼠服用 1、10、250 mg/kg/天（少于人体 2 倍建议剂量的暴露）导致发情周期不规律，但对生育力无影响。

产期与产后发育研究中，大鼠给予本品 10 mg/kg/天（人体约 0.7 倍建议剂量的暴露）以上，后代雌性大鼠妊娠率降低。妊娠雌性大鼠给予比卡鲁胺 10 mg/kg/天（人体约 0.7 倍建议剂量的暴露）或以上，导致雄性后代出现雌性化，引起尿道下裂与性无能。

十四、临床研究资料

14.1 Casodex 50 mg 与 LHRH-A 联合治疗

一项多中心双盲对照临床试验中，有 813 名曾接受晚期前列腺癌治疗的患者被随机分配，其中 404 人每日服用本品 50 mg 一次，409 人每日服用氟他胺 250 mg 三次；二者均与 LHRH 类似物（醋酸戈舍瑞林植入体或醋酸亮丙瑞林注射剂）合用。

平均跟踪 160 周后的统计显示，Casodex—LHRH 类似物治疗组与氟他胺—LHRH 类似物治疗组分别有 213 名患者（52.7%）与 235 名患者（57.5%）死亡。二者间的存活率无明显差异（见图一）。死亡时间风险率为 0.87（95% 可信区间：0.72–1.05）。

图 1：两个抗雄激素治疗组的卡普兰-梅耶（Kaplan-Meier）生存曲线

译者注：实线为 Casodex 合并 LHRH-A 治疗组；虚线为氟他胺合并 LHRH-A 治疗组；纵轴为存活者占比。

治疗组之间肿瘤发展的用时无明显差异（见图二）。如发现骨髓有癌细胞转移、或骨髓转移病灶加重，或发现骨外现有转移灶增长 25% 以上，则视为肿瘤有发展。Casodex 组对氟他胺组的肿瘤发展用时风险比率为 0.93（95% 可信区间：0.79–1.10）。

图 2：两个抗雄激素治疗组的卡普兰-梅耶（Kaplan-Meier）肿瘤发展曲线

译者注：实线为 Casodex 合并 LHRH-A 治疗组；虚线为氟他胺合并 LHRH-A 治疗组；纵轴为肿瘤未发展者占比。

患者生活质量由患者自行填写的问卷来评估；评估方面包括疼痛感、社交能力、精神状态、生活热情、活动范围、睡眠质量、总体健康状态、身体机能、全身性症状以及相关症状的治疗等。生活质量评估问卷并未表明两个治疗组之间有任何明显实质差异。

14.2 有关 Casodex 150 mg 的临床研究安全性资料

未批准本品 150 mg 用于单药或联合治疗。

两项内容一致的多中心随机非盲试验，将局部晚期（T3-4、NX、M0）或转移期（M1）前列腺癌患者以本品 150 mg 或去势手术进行治疗的情况进行对比。

单药治疗——转移期（M1）组别

未批准本品 150 mg 用于 M1 期前列腺癌的治疗。依据对两项试验中期存活率的分析，本品治疗组的死亡风险分别较去势组高出 25%（风险比率 1.25，95% 可信区间 0.87–1.81）与 31%（风险比率 1.31，95% 可信区间 0.97–1.77）；数据监测和安全委员会据此建议停止以本品治疗 M1 患者。

单药治疗——局部晚期（T3-4、NX、M0）组别

未批准本品 150 mg 用于局部晚期（T3-4、NX、M0）前列腺癌的治疗。停止对 M1 患者的治疗后，T3-4、NX、M0 患者继续治疗至试验结束。两项试验中，较大者（352 人）的 Casodex 治疗组死亡率高出 25%（风险比率 1.25，95% 可信区间 0.92–1.71）；较小者（140 人）的 Casodex 治疗组死亡率降低 36%（风险比率 0.64，95% 可信区间 0.39–1.03）。

除这两项研究外，还有三项正进行的研究可提供本品 150 mg（未批准使用）的安全性资料。此三项均为多中心随机双盲平行组试验，将本品 150 mg（作为其它疗法的辅助或作为等待观察手段）与安慰剂的死亡率或肿瘤进展用时进行比较；8113 名局部晚期前列腺癌患者参与试验。

未批准本品 150 mg 用于已控制到局部的前列腺癌患者的等待观察治疗。对来自上述研究中的两项、总计 1627 名得到控制且正接受等待观察的前列腺癌患者的一项规划亚组分析资料表明，在平均 7.4 年的跟踪时长过后，Casodex 分支的存活率有下降趋势。其中，Casodex 治疗组与安慰剂组的死亡病例分别达 294 例（37.7%）与 279 例（32.9%），风险比率为 1.16（95% 可信区间 0.99–1.37）。

十六、本品性状、包装及贮藏事项

本品为白色包衣片，一面有“CDX50”标记，另一面有 Casodex 标识。每瓶 30 片（0310-0705-30）。

16.1 贮藏事项

20°–25°C（68°–77°F）恒温室内保存。

十七、对患者的劝告提示

建议患者阅读经 FDA 批准、供患者使用的说明书。

剂量与用药规律： 提醒患者，应同时开始服用本品及 LHRH 类似物，且不应私自停药 （参见用法用量 (2.1)）。

肝炎： 提醒患者，本品可能引起肝炎，并有发展至肝衰竭甚至死亡的可能。建议患者在治疗期间定期监测肝功能，并报告与肝炎相关的体征及症状 （参见注意事项 (5.1)）。

与香豆素类抗凝血剂合用引起的出血： 提醒患者，已有因服用本品引起抗凝作用加强、而发生严重出血的报告。建议患者向医生告知在服用本品与抗凝血剂期间是否有出血或自发性青肿 （见注意事项 (5.2)与不良反应 (6.2)）。

葡萄糖耐受性： 提醒患者，已有以 LHRH 激动剂治疗期间出现糖尿病或血糖调节失常（有既往糖尿病史的患者）的报告。应考虑在本品与 LHRH 激动剂联合治疗期间监测血糖 （参见注意事项 (5.4)）。

嗜睡： 已有本品治疗期间发生嗜睡的报告。建议患者如有嗜睡经历，在驾驶或操作机械时应当注意 （参见不良反应 (6.1)）。

皮肤光敏反应： 提醒患者，已有本品治疗期间出现光敏反应的报告；应注意避免日光或强紫外线直射。应考虑使用防晒霜 （参见不良反应 (6.2)）。

避孕与生育： 建议有女性伴侣的患者，如伴侣有生育能力，应在治疗期间使用有效避孕手段，且停用本品后 130 日内仍继续避孕。
提醒男性患者，本品可能降低生育力 （见特殊人群提示 (8.3)）。

供患者使用的说明书