醋酸环丙孕酮（新西兰 Siterone）说明书

译者按： 本文为新西兰 REX 公司的 Siterone 药品（50 mg、100 mg）说明书翻译。说明书原文：medsafe.govt.nz/profs/datasheet/s/Siteronetab.pdf (archive)

警告！以下用法用量可能不适用于跨性别激素治疗，仅供参考。

核准日期（50 mg）：2001 年 5 月 24 日
核准日期（100 mg）：2008 年 1 月 17 日
修改日期：2020 年 3 月 30 日
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

一、产品名

SITERONE （以下简称“本品”）

二、成分及定量

醋酸环丙孕酮片，每片 50 mg、100 mg

三、性状

本品分 50 mg 和 100 mg 装。
50 mg 为白色圆形、扁状片剂，直径 8.50 mm；一面刻有凹槽。
100 mg 为胶囊状白色片剂，无凹槽，长 15 mm、宽 4.6 mm，两面平滑。

四、临床详情

4.1 适应症

本品用于男性的：

不宜手术的前列腺癌的抗雄激素治疗；
性欲异常的性冲动控制。

本品用于女性的：

重度雄激素化症状，例如极重度女性多毛症、重度雄激素性脱发，且常伴有重度痤疮、皮脂溢等。

4.2 用法用量

⚠ 译者注：警告！以下用法用量可能不适用于跨性别激素治疗，仅供参考。

男性用量

本品用于不宜手术的前列腺癌的抗雄激素治疗。

如已接受睾丸切除术，为消除肾上腺皮质雄激素作用，每日服用 100 mg 本品一至两次（100 - 200 mg）。
如未接受睾丸切除术，每日服用 100 mg 本品两至三次（200 - 300 mg）。

本品于饭后服用，以水送服。在症状得到改善或缓解前，不应中止治疗或减小剂量。
如需在促黄体激素释放激素（LH-RH）激动剂治疗初期减少男性性激素的增幅：在开始 LH-RH 治疗前的 5 - 7 日，每日服用 100 mg 本品两次（200 mg）；随后 3 - 4 周内，每日服用 100 mg 本品两次（200 mg），同时按说明书推荐剂量服用 LH-RH 激动剂。

如需消除 LH-RH 治疗期间肾上腺皮质雄激素的作用：持续进行抗雄激素治疗，每日服用 100 mg 本品一至两次（100 - 200 mg）。

控制异常改变或增加的性欲

通常在治疗初期每日服用 50 mg 本品两次。可能需要短期增加剂量至每日两次、以至三次 50 mg。如达到满意疗效，应尝试以最低有效剂量维持疗效。多数情况下，每日分两次服用一片 50 mg 本品便已足够。如调整剂量至维持疗效的范围，或停止本品治疗，不应突然降低剂量，而应逐渐降低。为此，应将剂量降低至每日一片（或半片）50 mg 本品，且间隔数周。

如有可能，为维持疗效稳定，有必要延长本品治疗时长，并同时进行心理治疗。

女性用量

妊娠期妇女禁用本品。因此，本品治疗前须排除妊娠。

育龄妇女在其月经周期开始第一天起服用本品。仅闭经妇女可立即开始服用本品；在此情况下，服药第一天视作月经周期第一天，以下操作遵此进行。

本品在本周期的第 1 - 10 天（共 10 天）服用，每日一次 100 mg；饭后吞服，并以水送服。此外，使用者应在本周期第 1 - 21 天接受雌激素—孕激素联合治疗，以避免妊娠、维持周期规律稳定。

接受序贯联合治疗的妇女应于每日同一时间点服药。如漏服超过 12 小时，避孕效果可能减弱。尽管如此，仍应按指引继续规律服用本品和雌激素—孕激素复方制剂，而不应补服，以免出现经间期出血。然而，在本周期内剩余的时段应加用一种非激素避孕手段（除安全期避孕法及控温法之外）。

服药 21 天后应停药 7 天，此时会发生撤退性出血。当首个疗程满 4 周之后，即开始下个序贯联合疗程（无论是否已停止出血）。如未发生出血，须中止治疗；恢复治疗前须排除妊娠。

产生疗效之后，联合治疗期间前 10 天所用本品的剂量可降至每日一片或半片 50 mg。可能仅服用雌激素—孕激素复方制剂便已足够。

如已绝经或已切除子宫，可仅服用本品。依症状轻重，应调整本品剂量至平均每日半片至一片 50 mg；每服用 21 天停药 7 天。

请勿对本品 100 mg 片剂进行切分。切分后的等效剂量目前尚不明确。

4.3 禁忌症

妊娠与哺乳
肝脏疾病
妊娠期曾有黄疸或持续瘙痒
有妊娠疱疹史
Dubin-Johnson 综合征与 Rotor 综合征（慢性特发性黄疸）
肝脏肿瘤，或有既往史（对于前列腺癌患者，仅限非转移性）
消瘦症（有前列腺癌者除外）
重度慢性抑郁症
血栓栓塞形成，或有既往史
伴有血管病变的重度糖尿病
镰状细胞性贫血
脑膜瘤，或有既往史
对本品任意成分过敏

如患者患有不宜手术的前列腺癌，且有血栓栓塞形成史、或同时有镰状细胞性贫血、或同时患伴有血管病变的重度糖尿病，则必须对每例患者审慎评估使用本品的风险—收益比值。

对于重度雄激素化症状的序贯联合治疗，应留意所用孕激素—雌激素复合制剂内附说明书所示的禁忌症。

4.4 注意事项

酒精可能会减弱本品抑制性欲的作用。

在青春期结束之前，不应服用本品；因为不能排除其会对身高增长、以及尚未稳定的内分泌功能轴产生不利影响。

治疗期间，应定期检查肝功能、肾上腺皮质功能与血液红细胞计数。

已有因服用 100 - 300 mg 醋酸环丙孕酮引起直接肝毒性（包括黄疸、肝炎与肝衰竭）的病例报告，其中一些可致命。绝大部分病例来自男性前列腺癌患者，但也有来自妇女及服用低剂量的患者的报告。
毒性与剂量相关，治疗开始后通常需数月时间发展。治疗开始前，以及有任何肝中毒特征或体征发生时，皆应检查肝功能。如确诊肝中毒，通常应停止以本品治疗（有其它起因者除外，例如转移性疾病；此时仅当预期收益大于风险时才应继续服用本品）。

与性激素类似，有个别病例报告有良性或恶性肝脏病变。在极个别的病例中，肝脏肿瘤会引起可威胁生命的腹内出血。如发生重度上腹部痛、肝肿大或腹内出血，在鉴别诊断时应考虑有肝脏肿瘤。

如患者患有糖尿病，需予以严格的用药指导。

关于脑膜瘤：已有长期（多年）服用 25 mg/天及以上醋酸环丙孕酮，引起脑膜瘤的病例报告。如服用本品时出现脑膜瘤，须停用本品。

个别病例服用高剂量本品，可能导致呼吸困难。对此类病例做鉴别诊断时，须考虑孕酮及合成孕酮制剂对呼吸的刺激作用（伴有低碳酸血症与代偿性呼吸性碱中毒、或无需治疗）。

已有极个别可能由本品引起血栓栓塞形成的病例报告；但其病理关系有待商榷。另有罕见的骨质疏松病例报告。

本品用于治疗长期酗酒者的性欲异常时，疗效通常很弱。

开始本品治疗前，应先进行一次全面内科与妇科检查（包括乳房和子宫颈细胞抹片检查）。育龄妇女须排除妊娠。
如在联合治疗期间出现持续出血或不规律反复出血，须进行妇科检查以排除器质性病变。考虑到需加用孕激素—雌激素复方制剂，应留意此类药品内附说明书的所有资料。

4.5 药物及其它形式的相互作用

本品可能引起口服抗糖尿病药物或胰岛素的需求改变。

4.6 孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠：
妊娠期内禁用本品。

哺乳：
哺乳期内禁用本品。本品服用后有约 0.2% 从乳汁中分泌。

备孕：
尚不明确。

4.7 对驾驶和操作机器能力的影响

如需进行高专注力活动（如司机、机械技师等），应当提醒，本品可能导致疲劳、降低体力，使得专注力不足。

4.8 不良反应

男性不良反应

环丙孕酮用于男性时，最常见的副作用包括：性欲降低、勃起功能障碍和精子产量减少（可逆）。
环丙孕酮最严重的副作用包括：肝中毒、良性或恶性肝脏肿瘤，甚至可能引起腹内出血与血栓栓塞形成。

在使用者中已经报告了下列不良反应；使用下列分类表示不良反应的频率：

非常常见（≥ 1/10）
常见（≥ 1/100 - < 1/10）
不常见（≥ 1/1,000 - < 1/100）
罕见（≥ 1/10,000 - < 1/1,000）
非常罕见（< 1/10,000）
不详（来自上市后调查资料，不能根据现有数据计算）

系统器官分类	非常常见	常见	不常见	罕见	非常罕见	频率不详
良性、恶性或不明肿瘤（包括囊肿与息肉）					良性或恶性肝脏肿瘤⁽¹⁾	脑膜瘤⁽¹⁾⁽²⁾
血液与淋巴系统疾病						贫血⁽¹⁾
免疫系统疾病				过敏反应
代谢和营养类疾病		体重增加；体重减少
精神病类	性欲减退、勃起功能障碍	抑郁心境、短暂性躁动、体力减退
血管疾病						血栓栓塞形成⁽¹⁾⁽³⁾
呼吸、胸部和纵隔疾病		呼吸困难⁽¹⁾
胃肠道疾病						腹内出血⁽¹⁾
肝脏和胆囊疾病		肝毒性⁽¹⁾ （含黄疸、肝炎与肝衰竭）
皮肤和皮下组织疾病			皮疹
肌肉骨骼和结缔组织疾病						骨质疏松
生殖系统和乳房疾病	精子产量减少（可逆）	男性乳房发育
全身疾病和给药部位症状		疲劳、潮热、发汗

(1) 详见第 4.4 节。
(2) 见第 4.3 节。
(3) 与环丙孕酮的病理关系尚未确立。

男性以环丙孕酮治疗时，性欲和性能力降低，性腺功能被抑制。以上效果在疗程结束后可逆。
以环丙孕酮治疗数周后，其抗雄激素与抗促性腺激素作用导致精子产量减少。治疗结束后数个月内，精子产量逐渐恢复正常。

男性以环丙孕酮治疗，可能导致乳房发育（甚至有乳头触痛）；停药后一般会消退。

与其它抗雄激素治疗类似，男性长期服用环丙孕酮可能因雄激素缺乏导致骨质疏松。

已有与长期使用高剂量（25 mg/天及以上）的醋酸环丙孕酮相关的脑膜瘤发病报告。（见第 4.3 节与第 4.4 节）

女性不良反应

50 mg 的环丙孕酮用于女性时，最常见的副作用包括：点状出血、体重增加和抑郁心境。
环丙孕酮最严重的副作用包括：肝中毒、良性或恶性肝脏肿瘤，甚至可能引起腹内出血与血栓形成。

在使用者中已经报告了下列不良反应；其皆来自上市后调查资料及累积经验，不能根据现有数据计算。

系统器官分类	不良反应（频率不详）
良性、恶性或不明肿瘤（包括囊肿与息肉）	良性或恶性肝脏肿瘤⁽¹⁾；脑膜瘤
免疫系统疾病	过敏反应
代谢和营养类疾病	体重增加；体重减少
精神病类	抑郁心境；短暂性躁动；性欲增强、性欲减退；体力减退
血管疾病	血栓栓塞形成⁽¹⁾⁽²⁾
呼吸、胸部和纵隔疾病	呼吸困难⁽¹⁾
胃肠道疾病	腹内出血⁽¹⁾
肝脏和胆囊疾病	肝毒性⁽¹⁾ （含黄疸、肝炎与肝衰竭）
皮肤和皮下组织疾病	皮疹
生殖系统和乳房疾病	乳房疼痛、无排卵、点状出血⁽¹⁾
全身疾病和给药部位症状	疲劳

(1) 详见第 4.4 节。
(2) 与环丙孕酮的病理关系尚未确立。

联合治疗期间，妇女排卵受到抑制，从而引起不育。
正接受本品与复方口服避孕药联合治疗的妇女，可能会发生与口服避孕药相同的副作用。

已有与长期使用高剂量（25 mg/天及以上）的醋酸环丙孕酮相关的脑膜瘤发病报告。（见第 4.3 节与第 4.4 节）

提交疑似不良反应报告

本品核准以来的疑似不良反应报告非常重要；其表明需持续进行本品的风险-收益评估。
健康专家应在此报告任何疑似不良反应：nzphvc.otago.ac.nz/reporting/

4.9 药物过量

对单次用药后的急性中毒研究表明，本品的有效成分：醋酸环丙孕酮可视为无实际毒性。另外，不慎单次服用多份治疗所需的剂量，也不会有任何急性中毒风险。

如需药物过量管理的指导，请致电新西兰国家毒物中心：0800 POISON（0800 764766）。

五、药理毒理

5.1 药效学特性

药物治疗组：性激素与生殖系统调节剂，抗雄激素制剂，单方制剂
ATC 代码：GO3HA01

本品是一种抗雄激素制剂。
本品抑制雄激素的作用（女性体内作用较弱），并产生孕激素与抗促性腺激素作用。

本品在依赖雄激素的靶器官中竞争性拮抗雄激素作用。例如，其保护前列腺免受性腺、肾上腺皮质雄激素影响。
男性以本品治疗期间，性冲动与性能力降低，性腺功能被抑制。以上效果在停止治疗后可逆。

本品用于女性，可减轻多毛症、雄激素性脱发以及皮脂腺功能增强等症状。本品会抑制卵巢功能。

5.2 药代动力学特性

在较大剂量范围下，醋酸环丙孕酮口服后吸收完全。单次给予 50 mg 醋酸环丙孕酮之后约 3 小时，血药浓度达到最高，约为 140 ng/mL。随后 24 - 120 小时的通常间隔内，血药水平持续下降，清除半衰期为 43.9 ± 12.8 小时。
醋酸环丙孕酮的总血清清除率为 3.5 ± 1.5 ml/min/kg。
醋酸环丙孕酮通过各种途径进行代谢，包括羟化与结合。人体血清中的主要代谢产物是 15β-羟基衍生物。

剂量的一部分以原形从胆汁中排除。剂量的大部分以代谢产物的形式，按尿液/胆汁为 3:7 的比例排除，半衰期约为 1.9 天。
血清中的代谢产物以相似的半衰期 1.7 天清除。

醋酸环丙孕酮几乎专一地与血清白蛋白结合。血清中总醋酸环丙孕酮浓度的约 3.5 - 4% 不与蛋白结合。
醋酸环丙孕酮与血浆蛋白的结合是非特异性的，因此性激素结合球蛋白（SHBG）水平的变化不影响醋酸环丙孕酮的药代动力学。

由于血清中醋酸环丙孕酮的半衰期长，可以预期，一个治疗周期期间的醋酸环丙孕酮以 3 左右的系数在血清中蓄积。

醋酸环丙孕酮的绝对生物利用度几乎达到完全（达总剂量的 88%）。

5.3 临床前安全性资料

常规的重复剂量毒性研究未发现醋酸环丙孕酮对人体有特别的危险。

实验中大鼠与狗服用高剂量后，对肾上腺出现类皮质激素作用；其表明人体服用最高剂量（300 mg/天）也可能有相似作用。

未对本品可能出现的致敏性作用进行实验性研究。

雄性及雌性大鼠每日服用本品引起短暂性不育；这表明，无论如何，本品不会导致精原细胞与卵母细胞损伤，从而不会导致后代畸形或生育缺陷。

未对醋酸环丙孕酮的胚胎毒性或致畸作用进行研究；目前仅研究了与炔雌醇合用的情况。这类研究未显示在胎儿器官分化期、外生殖器发育前给予本品会导致胎儿外生殖器畸形作用。
在对性激素敏感的生殖器官分化期（妊娠约 45 天开始）给予高剂量醋酸环丙孕酮可导致雄性胎儿的雌性化现象。
对曾在宫内接触过醋酸环丙孕酮的男性新生儿的观察，未显示任何女性化的征象。
但不管怎样，妊娠期间禁用本品。育龄妇女仅应在有可靠避孕手段的同时服用本品。

在公认的一线遗传毒性实验中，醋酸环丙孕酮显示阴性结果。然而，进一步的实验显示，醋酸环丙孕酮能够与大鼠和猴的肝脏细胞中的 DNA 产生加合物（和 DNA 修复活性的增加），在新鲜分离的人类肝细胞中也可以检测到。
当在醋酸环丙孕酮推荐的剂量方案下全身暴露时，出现了预期可能发生的 DNA 加合物形成。
在体内实验中，醋酸环丙孕酮给药后，会发生局限性的，可能是肿瘤前期的肝脏病变发生率增加；在雌性大鼠的肝脏病变中，细胞酶系发生改变。以上发现的临床相关性尚不明确。
至今为止临床经验不支持人体肝脏肿瘤发生率增加。醋酸环丙孕酮在啮齿动物中进行的致瘤性的研究也未显示出其具有任何特异的致肿瘤的可能性的迹象。
但是，必须牢记，性激素可以促进某些激素依赖性组织和肿瘤的生长。

总的来说，如果按照所给的剂量和适应症使用，已有的毒理学资料不反对本品在人体的使用。

六、药品详情

6.1 辅料一览

乳糖
玉米淀粉
聚维酮
无水硅胶
硬脂酸镁
纯化水
预糊化淀粉（淀粉 1500）

6.2 配方禁忌

尚不明确。

6.3 保质期

自生产之日起 36 个月（三年）。

6.4 贮藏

25°C 以下避光贮存。

6.5 包装

水泡眼板包装，共 50 片。

6.6 废物处置及其它对本品的处置事项