譯者按

  1. ⚠ 免責聲明:本文不構成任何醫療、處方建議。 如有醫療需要,應於專業醫師指導下進行。
  2. 以下《指南》《跨性別……指南》等應當皆指代同一事物,原文如此。
  3. 因譯者能力所限,部分術語之翻譯或有紕漏,煩請指正。

摘要

比卡魯胺是一種抗雄製劑,多年前其被推出時曾用於前列腺癌的治療;但多年來,其因價格昂貴,未被推廣至其它用途。不過,其價格已有所下降,現正廣泛用於女性化激素治療、以及其他羣體(如順性別婦女)由雄激素引起的症狀的治療上。
比卡魯胺存在一些風險,例如肝毒性等罕見的不良反應;這引起了對其安全性的擔憂,從而限制了其在女性傾向跨性別者當中的使用。不過,在恰當的監測與臨牀管理下,這些風險相對較低——儘管仍很顯著。最近,跨性別醫學方面的一些著名學者,對比卡魯胺在女性傾向跨性別者上的使用持開放態度,在其著述中亦對此做積極評價。
比卡魯胺也許會逐漸被認為在女性化激素治療當中足夠安全,就像螺內酯、醋酸環丙孕酮等風險很低的抗雄製劑一樣;但是,在其被跨性別醫學廣泛接受前,可能還需更多的有關女性傾向跨性別者使用比卡魯胺的研究與描述。

女性傾向跨性別者使用比卡魯胺的歷史

比卡魯胺(Casodex 品牌)是一種非甾體類抗雄製劑雄激素受體選擇性拮抗劑;最初在 1995 年推出時,其用於順性別男性治療前列腺癌。前列腺癌由雄激素引起,因此可被抗雄製劑治療。相比於螺內酯(Aldactone 品牌)與醋酸環丙孕酮(Androcur 品牌)等抗雄製劑,比卡魯胺在雄激素拮抗 效力臨牀療效藥理選擇性耐受性等方面,具有顯著優勢。而相較早期的非甾體類抗雄製劑(如氟他胺,Eulexin 品牌;尼魯米特,Anandron 品牌),比卡魯胺則有更好的效力、藥代動力學特性以及耐受性,安全性也大大提高。不過,直到最近,比卡魯胺才被作為抗雄製劑用於女性化激素治療。
之所以多年來比卡魯胺未被廣泛用於女性傾向跨性別者,是因為比卡魯胺曾受制藥廠專利的保護,價格亦十分昂貴。不過,從 2007 至 2009 年開始出現的比卡魯胺仿製品,改變了這一事實。此後,陸續推出的醋酸阿比特龍(Zytiga 品牌,在 2011 年)、恩雜魯胺(Xtande 品牌,在 2012 年)等抗雄製劑具有更高效力,因而取代了比卡魯胺,成為前列腺癌的標準治療用藥。新藥的研發使得近十年內比卡魯胺的價格大幅下降,而逐漸變得可以承受。

2015 年以前,只有極少的文獻和一些網絡傳聞提到了女性傾向跨性別者使用比卡魯胺。2011 年,Louis Gooren 率先在有關女性化激素治療的文獻中明確提及比卡魯胺(Gooren, 2011)。Gooren 其人是跨性別醫學領域的主要資深學者之一,曾參與美國內分泌學會《跨性別激素治療指南》的編纂(Hembree et al., 2009; Hembree et al., 2017)。1980 年代末到 1990 年代初,在阿姆斯特丹自由大學醫學中心(VUMC)的性別焦慮專家中心,Gooren 及其同行開展了有關尼魯米特(Anandron、Nilandron 品牌)作為抗雄製劑用於女性傾向跨性別者的研究(de Voogt et al., 1987a; de Voogt et al., 1987b; Gooren et al., 1987; Johannes et al., 1987; Rao et al., 1988; Asscheman, Gooren, & Peereboom-Wynia, 1989; van Kemenade et al., 1989; 維基百科)。不過,他們後來似乎放棄了尼魯米特的研究;這可能出於其肺毒性發生率高、以及其它因脱靶效應帶來的副作用之緣故。儘管如此,從 1990 年代開始,Gooren 還是在其發表的資料中將氟他胺與尼魯米特納入到可用於女性化激素治療的潛在選項當中(Asscheman & Gooren, 1992; Gooren, 1999);也正因如此,氟他胺被一些《跨性別健康指南》及其它出版物收錄了,不過評價並不大積極(例如 Israel & Tarver, 1997; Levy, Crown, & Reid, 2003; Dahl et al., 2006a; Dahl et al., 2006b; Hembree et al., 2009; Moreno-Pérez et al., 2012)。作為一名對女性傾向跨性別者使用的非甾體類抗雄製劑感興趣的學者,Gooren 本應對安全性遠勝於氟他胺與尼魯米特的比卡魯胺引起注意;但是 Gooren 及其同行從未進行有關比卡魯胺用於女性傾向跨性別者的研究,在其發表的資料中也僅僅簡單提及了這項用途。其他學者亦皆如是。

除了用於女性傾向跨性別者和患有前列腺癌的男性之外,比卡魯胺還被研究用於治療其他人羣中由雄激素引起的症狀。例如,其被用於治療順性別婦女的多毛症;部分人患有多囊卵巢綜合徵(PCOS),其餘則沒有(Müderris, Bayram, & Güven, 1999; Müderris et al., 2002; Bahceci et al., 2004; Müderris & Öner, 2009; Moretti et al., 2016; Moretti et al., 2018; 維基百科)
比卡魯胺還被研究了結合阿那曲唑(Arimeidex 品牌;一種芳香化酶抑制劑)用於順性別男孩的非促性腺激素相關性性早熟的治療上(Kreher et al., 2006; Lewis et al., 2009; Mitre & Lteif, 2009; Stenger et al., 2009; Lenz et al., 2010; Reiter et al., 2010; Tessaris et al., 2012; Özcabı et al., 2015; Kor, 2018; Arya & Davies, 2019; Nabhan & Eugster, 2019; Finkle et al., 2020; Gurnurkar, DiLillo, & Carakushansky, 2021; 維基百科)。此類性早熟很罕見,此時促性腺激素釋放激素調節劑對其無效。在美國,這種比卡魯胺結合阿那曲唑的特定療法已完成了二期臨牀試驗,並提交了新藥申請,但未獲通過;原因是在主要療效終點——限制身高上之效果的證據尚不充分(AstraZeneca, 2008)。不過,儘管在適應症之外,比卡魯胺仍被用於該療法;而在經美國食品藥品監管局(FDA)批准的 Casodex 藥品説明書中,亦提及了比卡魯胺的這項用途(FDA, 2017)

到了 2015 年中,比卡魯胺在女性傾向跨性別者當中的使用和相關討論稀少的事實,開始有了改變。維基百科上有關比卡魯胺的內容得到了大幅擴充;現在有了更豐富的用藥信息。此外,在網絡圈子裏,一些女性傾向跨性別者開始講述其較之於現成選項的優勢、以及其用於女性化激素治療的優良潛力,並提倡本羣體使用比卡魯胺。
今後一段時間裏,許多開明的醫務工作者,都開始接納比卡魯胺用於女性傾向跨性別者的用途。其中,最早的一項對女性傾向跨性別者使用比卡魯胺的臨牀研究,開始於 2013 年;其論文摘要於 2017 年發表,全文則於 2019 年發表(Neyman, Fuqua, & Eugster, 2017; Neyman, Fuqua, & Eugster, 2019)。該研究是一項規模較小的回顧性圖表總結,針對的是比卡魯胺作為二線青春期阻斷劑用於跨性別女孩——其保險拒絕給付其促性腺激素釋放激素類似物的費用。目前為止,該研究仍為在比卡魯胺用於女性傾向跨性別者方面的唯一資料來源。雖然從各方面而言,其資料並不出色,但起碼還算正規。該研究的發起者早前還發表了有關患有非促性腺激素相關性早熟的男孩們使用比卡魯胺作為青春期阻斷劑的論文(例如 Lenz et al., 2010; Haddad & Eugster, 2012)。儘管資料有限,Neyman, Fuqua 和 Eugster (2019) 的發現仍有助於讓醫務工作者和學者對比卡魯胺在女性化激素治療當中的應用產生濃厚的興趣。

無論如何,在當下,比卡魯胺尚未在女性傾向跨性別者當中被廣泛採用;這是因為,比卡魯胺成為女性化激素治療的一種選項的時間還不太久,而且關於女性傾向跨性別者使用之的研究與描述還很稀缺,其安全性亦引起擔憂(見下節)。事實上,現有跨性別激素治療指南亦普遍未曾對此有所提及。目前,比卡魯胺的使用基本上侷限於一些思想更靈活的醫務工作者、以及自行安排跨性別激素治療用藥(DIY)的人羣裏。

一些和比卡魯胺有關的,限制了其使用率的擔憂

目前為止,跨性別醫學界並不大願意認可比卡魯胺在女性傾向跨性別者的使用。這是因為,關於女性傾向跨性別者使用之的研究與描述還很稀缺,尤其是在安全性方面。有一些擔憂是和患有前列腺癌的男性當中由比卡魯胺引起肝衰竭的罕見案例相關的。這些有關比卡魯胺之肝毒性的已報告病例,一般發病很突然、且症狀嚴重。對患有前列腺癌的男性而言,比卡魯胺治療其癌症的收益遠大於概率極低的肝毒性之風險,因此這種風險足可容忍。不過,對一般既年輕而又健康的女性傾向跨性別者而言,比卡魯胺並非用於治療絕症;一旦因其患上肝衰竭而亡,那便得不償失了。也正因如此,加州大學舊金山分校(UCSF)編纂的跨性別護理指南警告稱,出於潛在肝臟風險的考慮,當下不應將比卡魯胺用於女性傾向跨性別者(Deutsch, 2016)
除了風險以外,目前還缺少可供指導適合女性傾向跨性別者使用的比卡魯胺劑量之數據。目前普遍推薦使用的典型劑量,是 50 mg/天,但該劑量應該是缺少數據支持的情況下的主觀臆斷。

目前為止,已有 10 例和比卡魯胺有關的嚴重肝毒性病例被公開發表(表格)。這些病例皆為患有前列腺癌的男性,且皆在開始比卡魯胺療法的六個月內發病,其中兩例隨後死亡。儘管這些病例不多,看上去多少令人安心,但需要注意,已公開發表的不良反應病例數往往遠低於其實際發生率。
例如,對於醋酸環丙孕酮,迄今有大約 50 例腦膜炎病例被公開發表(表格);但法國政府在近期的一項大規模研究發現,僅在法國就有逾 500 例和持續服用 8 年以上的高劑量醋酸環丙孕酮相關的腦膜炎病例進行了手術(Aly, 2020)
與此對應,截至撰稿時,在美國 FDA 的國際 MedWatch/FAERS 數據庫當中,共有 40 例和比卡魯胺相關的肝衰竭病例,其中 25 例死亡;還有 240 例與其相關的間質性肺炎病例,而已公開發表的只有 14 例(表格)。但據估計,該數據庫也僅報告了不足 10% 的嚴重不良反應現象(Graham, Ahmad, & Piazza-Hepp, 2002)。因此,實際病例數可能遠大於此。這些案例不過出於巧合:迄今尚未確認比卡魯胺和肝毒性之間是否存在因果關係。儘管如此,它們還是引起了不小擔憂。
傳聞還有一件和比卡魯胺相關的女性傾向跨性別者死亡病例,儘管不曾公開發表,但已在跨性別醫學界當中口口相傳。根據在跨性別醫學領域的幾位可靠人士(如 Asa RadixZil Goldstein)所言,該病例是一名住在美國德克薩斯州的 20 歲跨性別女孩,服用比卡魯胺後出現急性肝衰竭,且事前無任何徵兆。該病例促使一些關注比卡魯胺的醫務工作者和學者,對比卡魯胺在女性傾向跨性別者激素治療中的使用,作出了保留意見。
還有一起未正式發表的病例,描述了一名年齡超 60 歲的跨性別者以比卡魯胺治療後發生肝衰竭,隨後死亡(QueerDoc)

無論如何,以上有關跨性別者服用比卡魯胺發生嚴重肝毒性的病例從未被公開發表、並確認屬實。此外,和比卡魯胺相關的肝毒性絕對發生率可能非常低。例如,在包含三次三期 隨機對照試驗、逾 8,000 名病人的早期前列腺癌臨牀試驗(EPC)中,跟蹤三年後,肝功能指標異常(即肝轉化酶驗血結果偏高)的發生率在高劑量比卡魯胺單藥(150 mg/天)組別和安慰劑組別上分別僅有 3.4% 和 1.9% ——也即,比卡魯胺在其中貢獻了 1.5%(Anderson, 2003; Iversen et al., 2004; 維基百科; 維基百科)
還有,在比卡魯胺用於晚期前列腺癌的初步臨牀研發試驗中,近 4,000 名男性無一出現嚴重肝毒性或肝衰竭(Blackledge, 1996; Kolvenbag & Blackledge, 1996; McLeod, 1997; Anderson, 2003; Iversen et al., 2004; 維基百科);不過需要指出,該試驗對每名病人的肝功能皆做了細緻監測,一旦檢測到肝功能出現臨牀上足可引起擔憂的異常情況,即要求其停止服用比卡魯胺。
在比卡魯胺用於前列腺癌的主流臨牀試驗中,這些男性每日服用 50–150 mg 的比卡魯胺,其中約 0.5–1.5% 的人發生了肝功能病變,提示需要停藥(Blackledge, 1996; See et al., 2002; 維基百科)。故此,為避免出現嚴重肝毒性的可能,服用比卡魯胺的人需要定期監測肝功能。

在肝毒性風險上,比卡魯胺遠低於其類似物氟他胺(Kolvenbag & Blackledge, 1996; Schellhammer et al., 1997; Thole et al., 2004; Manso et al., 2006; 表格);不過,其仍保有微弱的肝毒性風險——還可能附帶嚴重併發症。故此,有必要謹慎使用之,每個使用者都要注意監測肝功能。

近期進展及未來展望

比卡魯胺在順性別婦女改善和雄激素相關的皮膚及體毛狀況上的使用,正被逐漸接受並加以描述。例如,在意大利進行的、有關比卡魯胺用於多毛症的一項嚴謹的三期隨機對照試驗,近期已被公開發表(Moretti et al., 2018)。此外,一項有關比卡魯胺用於順性別婦女脱髮的回顧性圖表總結,業已於近期公開發表(Fernandez-Nieto et al., 2019; Ismail et al., 2020; Fernandez-Nieto et al., 2020; Moussa et al., 2021)。這些有關脱髮的研究發現了使用比卡魯胺後的較低、但顯著的肝功能病變發生率。

一些跨性別醫學研究者也對比卡魯胺產生了興趣。其中可能尤其要關注的是,美國內分泌學會 2009、2017 年版《跨性別激素治療指南》(Hembree et al., 2009; Hembree et al., 2017)的領銜作者:Wylie Hembree,在近期的評述中對比卡魯胺用於女性傾向跨性別者做了積極評價(Fishman, Paliou, Poretsky, & Hembree, 2019)。Hembree 及其同行提到了近期有關比卡魯胺用於順性別婦女多毛症的三期試驗,以及有關比卡魯胺作為青春期阻斷劑用於跨性別女孩的研究,以支持將其用於女性傾向跨性別者的可能性。
另一位跨性別醫學領域的主要學者、美國內分泌學會版《指南》(Hembree et al., 2017; Mitchell, 2020)的聯名作者:Guy T’Sjoen,在一篇與其同行創作的評述裏,似乎也對比卡魯胺持開放態度(Iwamoto et al., 2019)。特別是在美國以外的學者,對比卡魯胺的態度可能更開放,這歸功於醋酸環丙孕酮——在美國以外使用最廣泛的一種抗雄製劑——長期使用後引起的健康顧慮(Aly, 2020)。密歇根州立大學的學者:John Randolph,同樣對比卡魯胺作出了積極評價(Randolph, 2018),不過此後他似乎改變了他的觀點(Michigan Medicine, 2020)。而另一方面,其他學者並不那麼歡迎比卡魯胺在女性傾向跨性別者當中的使用(例如 Hamidi & Davidge-Pitts, 2019; Cocchetti et al., 2020)

只要給以適當的健康監測,比卡魯胺較低的風險應可為跨性別醫學界所接受。這種情況就跟有極低的嚴重不良反應發生率的其它藥品一樣:諸如螺內酯(高鉀血癥),醋酸環丙孕酮(良性腦膜瘤、血栓、乳腺癌、肝毒性),等等。考慮到其風險,比卡魯胺可能最終不會被推薦用於一線治療。不過,如果其它抗雄製劑的可行性因為某些緣故(例如,未按預期起效、耐受度低、有禁忌症、無法獲取等)而變得更低、以至不具備,那麼比卡魯胺可作為二線治療的一種選項。跨性別醫學界當下做的還不夠。在比卡魯胺可被女性傾向跨性別者廣泛接納、或者為《跨性別激素治療指南》所廣泛推薦之前,可能需要更多的相關進展才行——也即,對真正的女性傾向跨性別者使用比卡魯胺進行研究並加以描述。

後記

後記一:Thompson 等人 (2021) 所作芬威健康《指南》

2021 年 3 月,芬威健康《跨性別健康臨牀實踐指南》自 2015 年 10 月以來首次獲得更新(Aly, 2020)

  • Thompson, J., Hopwood, R. A., deNormand, S., & Cavanaugh, T. (2021). Medical Care of Trans and Gender Diverse Adults. Boston: Fenway Health. [網址] [PDF 文檔]

之所以提及此次更新,是因為該《指南》將比卡魯胺列為女性傾向跨性別者的抗雄製劑選項之一。儘管該《指南》出於有關比卡魯胺用於女性傾向跨性別者的描述有限、以及其微弱的肝毒性風險之緣故,並未推薦其作為一線用藥;但允許了在女性化激素治療當中謹慎使用之:

(在性別肯定激素治療中,)是可以使用比卡魯胺的;不過當下只有極個別研究考察了其在此情況下之使用以及相關聯的風險/收益。考慮到已有暴發性肝炎病例報告,當下的共識是:將其納入性別肯定激素治療方案應當非常謹慎;只有當其替代選項皆已嘗試或提供,並且充分討論了其潛在風險之後,方可予以納入。

這是第一份允許使用比卡魯胺的《跨性別護理指南》,也是第二份納入了比卡魯胺的《指南》——首次納入的是 UCSF 版《指南》,但其並不允許女性傾向跨性別者使用之。

後記二:Tomson 等人 (2021) 所作 SAHCS《指南》

2021 年 9 月,南非洲艾滋病醫師協會(SAHCS)首次發表了針對跨性別護理的《臨牀指南》:

  • Tomson, A., McLachlan, C., Wattrus, C., Adams, K., Addinall, R., Bothma, R., Jankelowitz, L., Kotze, E., Luvuno, Z., Madlala, N., Matyila, S., Padavatan, A., Pillay, M., Rakumakoe, M. D., Tomson-Myburgh, M., Venter, W., & de Vries, E. (2021). Southern African HIV Clinicians’ Society gender-affirming healthcare guideline for South Africa. Southern African Journal of HIV Medicine, 22(1), a1299. [DOI:10.4102/sajhivmed.v22i1.1299] [PDF文檔]

令人驚異的是,該《指南》不僅納入了比卡魯胺,而且其推薦作為抗雄製劑的程度更甚於螺內酯與醋酸環丙孕酮。對於原因,其寫道:“損耗神經甾體的風險更低,因其並不易穿過血腦屏障”。不過,此效應並非除 5α-還原酶抑制劑以外的抗雄製劑所引起的已知顧慮之一;而事實上,比卡魯胺的確能夠滲透到人體的神經中樞(維基百科)。此外,該《指南》並未提及和比卡魯胺相關的肝毒性或肝轉化酶監測,這同樣令人詫異。考慮到以上明顯疏忽及其它因素,應當謹慎對待其推薦的理由。

後記三:Coleman 等人 (2022) 所作 WPATH SOC8《指南》

2022 年 9 月,世界跨性別人士健康專業協會(WPATH)發佈了《跨性別及性別多元化人羣健康護理標準》第八版(SOC8)(Coleman et al., 2022)。該《標準》是現有最權威的跨性別護理指南之一,由健康護理專家擔任顧問。此指南在以下兩個片段中簡要討論了比卡魯胺:

比卡魯胺是一種抗雄製劑,用於治療前列腺癌。其競爭性結合於雄激素受體,從而阻止雄激素與受體結合。有關比卡魯胺用於女性傾向跨性別羣體的數據非常稀少,其安全性資料也很缺乏。有一項小型研究探索了將 50 mg/天的比卡魯胺作為青春期阻斷劑,用於 23 名無法獲得 GnRH 類似物治療的青少年女性傾向跨性別者(Neyman et al., 2019)。這 23 人均發生了乳房發育——這與接受比卡魯胺治療的前列腺癌患者的普遍現象一致。
比卡魯胺已被指出可引起罕見的暴發性肝中毒,並導致死亡(O’Bryant et al., 2008)。考慮到比卡魯胺用於女性傾向跨性別者的情況尚未得到充分研究,我們並不推薦其用於常規治療。

在藥物的選擇上,我們建議採用已被研究用於多名跨性別者的藥物(如雌激素、醋酸環丙孕酮與 GnRH 激動劑),而非鮮少或從未經過有同行評議的科學研究的藥物(如比卡魯胺、直腸給藥的孕酮等)(Angus et al., 2021; Butler et al., 2017; Efstathiou et al., 2019; Tosun et al., 2019)

如上文所述,由於缺乏相關研究、且有潛在風險,《標準》並未建議將比卡魯胺用於女性傾向跨性別者的常規治療。本文也已提到,在比卡魯胺得到主流《跨性別護理指南》的認可之前,可能還需要更多研究探索其用於女性傾向跨性別者的情況。

後記四:Jamie Reed 於 2023 年報告的比卡魯胺所致肝毒性病例

2023 年二月,曾述職於美國密蘇里州聖路易斯兒童醫院附屬華盛頓大學跨性別中心的原個案經理 Jamie Reed,在保守派網絡媒體《自由報》上發表了一篇專欄文章《我曾以為我在拯救跨性別兒童,但現在我要告發》。Reed 寫道,她對青年跨性別者的醫療服務大失所望,併為此表達不滿。不過,她簡略提到一起傳聞在該中心發生的、因比卡魯胺引起肝毒性的女性傾向跨性別者病例。據稱該病例年齡為 15 歲,接受該中心的聯合創始人之一:Christopher Lewis 博士開出的比卡魯胺(作為青春期阻斷劑)治療;其隨後出現肝毒性,停用了比卡魯胺。其母親在聯繫該中心時説:“你們該慶幸,我們不是那種訟棍。”此案例連同 Reed 的專欄文章,在福克斯新聞、《每日郵報》等保守派媒體當中被廣泛傳播(Google 搜索)
除了這篇專欄文章,Reed 還向密蘇里州的共和黨檢察長 Andrew Bailey 遞交了一份經宣誓的證詞,此後該檢察長髮起了對這家診所的調查(密蘇里州政府, 2023a)。該證詞的部分內容如下:

該中心的其中一位醫生:Chris Lewis 博士,向其病人開出一種叫比卡魯胺的藥物。這種藥物可合法用於胰腺癌(原文如此)的治療,但其有引起乳房發育的副作用,且對肝臟有毒性。尚無任何有關這種藥物用於性別轉變的臨牀研究,該藥物也無任何公認的標準療法。

考慮到上述風險及相關研究的缺失,其它性別轉變中心不會使用比卡魯胺。華盛頓大學附屬的成人中心也不會使用。但兒童中心卻使用了它。

據我所知,該中心至少有一名患者因發生肝臟損傷,被腎臟科建議停用比卡魯胺。其家長通過在線自填病歷(MyChart)向該中心報告此事。家長説道,儘管他們並非訟棍,但“這會給你們帶來很大的公關麻煩”。

此前有關女性傾向跨性別者因比卡魯胺引起肝毒性的報告,很多都未公開或未確認;而這是迄今資料最完善的一起相關病例。該病例未披露更多臨牀方面的細節,尚不清楚它(比卡魯胺)是否引起了重度肝毒性、或僅僅是無症狀的肝功能結果異常,或者某種介於二者之間的臨牀狀況。無論如何,可以明確的是,對於比卡魯胺用於女性化激素治療的進一步普及,此事並不會起到積極作用。

在該診所的調查開始之後,2023 年四月,密蘇里州對面向跨性別青年及成人的性別肯定照護作出了大幅限制,其中部分措施不僅在美國已有施行,嚴苛程度亦是數一數二的(美聯社, 2023a; 密蘇里州政府, 2023b)。比卡魯胺及其肝毒性未得到進一步解釋。該州對性別肯定照護的管制令於 2023 年 8 月 28 日起生效;不久後,華盛頓大學宣佈將停止向跨性別青年開出青春期阻斷劑和激素處方(美聯社, 2023b)

《紐約時報》同樣在事後刊登了一篇文章,其中提供有關此病例的更多細節(Ghorayshi, 2023 [摘要])。其提到,這名青年曾服用比卡魯胺長達一年,且可以肯定發生了肝毒性。但是,青年其人有着複雜病史:包括免疫力下降、近期曾感染新冠病毒、曾服用另一種已知與肝毒性有關的藥物等。因此,該病例的肝毒性不能完全歸咎於比卡魯胺,但同時也不能排除比卡魯胺在其中的作用或因果關係。

Burgener 等人(2023、2024)後續研究的結果

繼上述病例之後,Lewis 及其同行繼續為一項有關比卡魯胺用於跨性別青年和年輕成人的研究發表會議紀要和預印本;其中他們聲明,比卡魯胺在該羣體中並未使肝轉化酶增加(Burgener et al., 2023; Burgener et al., 2024)。然而,細看其數據會發現,比卡魯胺相對其它抗雄製劑確確實實 引起了某些肝臟指標的有統計意義的上升——即天門冬氨酸轉氨酶(AST)升高的發生率(實驗組、對照組達正常範圍上限的分別佔 10.7%、1.5%,P = 0.02)(Burgener et al., 2024)。無獨有偶,谷丙轉氨酶(ALT)升高的發生率亦有增長趨勢,但不具統計意義(實驗組、對照組達正常範圍上限的分別佔 16.7%、11.6%,P = 0.37)(Burgener et al., 2024)。無論如何,在本研究中出現肝轉化酶臨牀顯著性上升(即三倍於正常範圍上限)的發生率未見明顯增加。

以針對男性前列腺癌患者的相關研究(維基百科)為基線來看,Lewis 及其同行的研究僅有 84 名女性傾向跨性別者作為受試者來評價肝功能改變,其樣本規模是嚴重不足的。據有關高劑量比卡魯胺單藥用於男性前列腺癌患者的研究:“早期前列腺癌試驗”之結果,比卡魯胺引起肝轉化酶上升的發生率相較安慰劑僅高出約 1.5%,即每 66 人多發生一例(維基百科)。基於樣本效力分析,要確保統計學證據充分,且有機會實現統計顯著性,則需要遠大於此的樣本規模。

綜上,筆者關於比卡魯胺用於女性傾向跨性別者不會引起肝酶升高的論斷可能言之過早了。

Lewis 及其同行並未在論文中提及上述由 Jamie Reed 報告的跨性別青年肝毒性病例,亦未發佈相關的病例報告;其論文內僅作了如下描述:

據一份 2024 年發表的病例報告所述,一名被給予比卡魯胺 50 mg/天的跨性別女性青年因肝毒性而就醫,肝毒性隨比卡魯胺的停用而緩解(Wilde et al., 2024)。這應該是迄今第一例記錄在案的、發生於跨性別女性的比卡魯胺所致肝毒性病例。

儘管病人湊巧也是 17 歲的女性傾向跨性別青年(Wilde et al., 2024),但從病史和該報告的作者/院校判斷,此病例和 Lewis 博士所引用 Jamie Reed 的病例應該是兩回事。

不過,Lewis 及其同行的論文中還有這麼一個片段,似乎説的正是 Jamie Reed 的病例:

本研究中有一人在研究規定的跟蹤期後停用了比卡魯胺。此人在新冠流行期後出現 ALT、AST 超標兩倍以上,並接受了全面肝臟病學檢查。鑑於 ALT、AST 未曾出現超標三倍以上的情況,未建議停用比卡魯胺;但最終經臨牀決策,決定終止用藥,此後 ALT、AST 恢復正常。

另一項對 Lewis 及同行所著論文的顧慮,體現在以下段落:

用於前列腺癌的比卡魯胺劑量高達 150 mg;相比之下,用於出生指派性別為男(AMAB)的女性傾向跨性別者之照護的劑量要小得多(25~50 mg/天)。

用於前列腺癌的比卡魯胺劑量可高達 150 mg。儘管用於 AMAB 女性傾向跨性別者的劑量要小很多(約 25~50 mg/天),但出於對肝毒性的擔憂,比卡魯胺尚未被作為抗雄製劑的常規用藥用於該羣體。

事實上,比卡魯胺最常見的用途,就是作為聯合雄激素阻斷療法(合用手術或藥物去勢)的一部分用於前列腺癌治療,劑量為 50 mg/天;而在不常用的單藥療法下,其劑量為 150 mg/天(維基百科)。此外在美國,單藥療法未被批准,使用的劑量僅有 50 mg/天。現有男性前列腺癌患者中所報告的比卡魯胺所致肝毒性病例當中,有一半服用了 50 mg/天,另一半則服用 80~150 mg/天(維基百科)。有兩例因比卡魯胺所致肝毒性而死亡的病例,均曾服用 50 mg/天。儘管目前尚無證據表明比卡魯胺的肝毒性在臨牀劑量範圍內和劑量相關(維基百科),但保險起見,為女性傾向跨性別者採取最低有效劑量的做法似乎是明智的。
綜上,和 Lewis 及同行的觀點相反,比卡魯胺在 50 mg/天的劑量下並不比治療前列腺癌所用的要少,且明顯仍保有一定的肝毒性潛力。

後記五:2022~2024 年間新發表的比卡魯胺相關文獻

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後記六:Sam 本人的比卡魯胺與肝、肺毒性分析結果

幾年前的 2021 年,本站撰稿人 Sam 曾自發就已發表臨牀試驗文獻中比卡魯胺所致肝、肺毒性發生率開展了一次分析;該項目未曾完成或對外界公開。但是,隨着比卡魯胺用於女性傾向跨性別者這一用途日益得到更多研究和認可,該項目的價值和相關性看來是蒸蒸日上了。因此,我們決定在這節篇幅發表 Sam 的分析成果。

Sam 的分析詳情可見於這份文檔。研究方法方面,她檢索了 PubMed 數據庫中一切針對比卡魯胺的臨牀研究,將相關結果整理到一張表格,隨後從這些數據計算出重度肝毒性和肺毒性的發生率。臨牀試驗中,不良事件依嚴重程度進行分級;其中三級事件指的是“嚴重”不良事件,四級即“可威脅生命的”,五級即“導致死亡的”(維基百科)

229 個檢索結果中有 33 項試驗被認為具有相關性而予以收錄;其中大多數的試驗對象是患前列腺癌的男性,但也有少量是以患癌症的婦女、患性早熟的男孩為對象的。在 7703 名可評價受試者中,Sam 發現有 2 例比卡魯胺所致重度肝毒性、2 例重度肺毒性病例;二者的發生率均為 0.026%(95% 置信區間 0.003~0.094%),或大致每 3,846 人一例。結合二者來看,比卡魯胺所致重度肝毒性、 肺毒性的總髮生率為 0.052%(95% 置信區間:0.014~0.133%),或大致每 1,923 人一例。觀察到的一切毒性事件均被列為三級四級不良事件。
需要説明,比卡魯胺相關臨牀試驗一般都有完備的實驗室監測和臨牀不良事件評價機制,並會在實驗室結果出現不良改變時指令中止用藥。

儘管 Sam 的分析中置信區間(CI)大,從而估計值不甚精確,但基於高質量的臨牀資料可以得知,比卡魯胺對女性傾向跨性別者具有潛在的、實質的重度毒性風險。還需説明,在這批研究中不會出現不良事件漏報的問題——這在已發表病例報告藥物警戒數據庫和某些類別的觀察性研究上時有發生。但是,Sam 的分析也有其侷限性,包括:

  1. 對於未給予比卡魯胺治療的對照組,未就毒性事件發生率進行分析;
  2. 大多數受試者年齡較大且患有癌症,其結論是否能夠推廣到健康女性傾向跨性別者羣體尚不完全清楚。

無論如何,當第一次接觸到她的分析結果時,筆者對(毒性)事件發生率之高感到了驚詫;筆者相信其他人亦或如是。

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譯文修訂記錄

時間備註
2022 年 11 月 14 日首次翻譯。
2023 年 3 月 28 日第一次修訂,增補“後記四”內容,更正若干不當敍述,補齊鏈接。
2024 年 10 月 18 日第二次修訂,增補後記四、五、六等新內容,更新鏈接。

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