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譯者按
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摘要
螺內酯常作為抗雄激素製劑用於女性化激素治療，在美國使用尤甚。通常認為，螺內酯可作為雄激素受體拮抗劑與雄激素合成抑制劑發揮作用——在女性傾向跨性別者當中，二者皆可阻斷其體內睾酮作用，並降低睾酮水平。
本文檢索了評估螺內酯對順性別男性、女性傾向跨性別者之睾酮水平的影響的研究論文，並加以評述。檢索到的研究結果雖五花八門，但其中絕大部分顯示螺內酯對睾酮水平無明顯影響。結果表明，螺內酯對受試者睾酮水平的作用不僅不穩定，且較有限。此外，觀察以上資料和有關雌二醇單藥治療的研究資料可知，當以雌二醇與螺內酯聯合用於女性傾向跨性別者的激素治療時，使睾酮水平降低的主要成分是雌二醇。
除抑制睾酮之外，螺內酯還可作為雄激素受體的直接拮抗劑；其也在螺內酯的抗雄激素效力上助力匪淺。然而，一些有關順性別婦女的研究表明，螺內酯作為雄激素受體拮抗劑的效力較弱，應更適合用於阻斷較低水平的睾酮。
綜上所述，螺內酯用於女性傾向跨性別者時，應僅有有限的抗雄激素效力。對於這類人羣，可以考慮使用其它更強力的抗雄製劑；或者在合用螺內酯與雌二醇時睾酮水平仍未充分抑制的情況下，用以替代螺內酯。
前言
螺內酯（品牌 Aldactone）常作為抗雄激素製劑用於女性化激素治療。其與雌激素聯合用於女性傾向跨性別者，以制約其睾酮作用。在美國，螺內酯的使用尤其廣泛，而另一種抗雄製劑：醋酸環丙孕酮（CPA；品牌 Androcur）並未上市；但在世界其它絕大部分地區，CPA 都是女性傾向跨性別者最常用的抗雄製劑。某些地區則主要以促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑作為抗雄製劑使用；這些地區包括英國，以及近來加入的荷蘭。如將 CPA 或 GnRH 激動劑與雌二醇聯合用於女性傾向跨性別者，可穩定抑制睾酮水平至順性別婦女的正常範圍內。因此，CPA 與 GnRH 激動劑都是很高效的抗雄製劑。
螺內酯可作為雄激素受體拮抗劑，也可作為雄激素合成抑制劑使用。在跨性別社區、跨性別健康社羣和醫學文獻當中，有個傳播甚廣的説法：即螺內酯可降低睾酮水平，而這也是螺內酯主要的抗雄激素作用方式。不過事實上，支持該説法的證據有限，且現有研究資料眾説紛紜。
本文旨在對現有的有關螺內酯與出生指派性別為男的人羣（即順性別男性、女性傾向跨性別者）的睾酮水平之關係的研究加以評述，並討論螺內酯是否會降低睾酮水平、以及會降低多少。對於雄激素受體的阻斷在螺內酯的抗雄激素效力當中起到何等作用，本文還將作簡要評述。
螺內酯與睾酮水平的關係
論文檢索的結果
本文對現有文獻進行檢索，篩選出評估了螺內酯對順性別男性、女性傾向跨性別者之睾酮等性激素水平的影響的研究項目。篩選到的研究列於此附件，目前尚未完成。
本文檢索到了多項有關螺內酯對順性別男性的性激素水平之影響的研究；其於 1970、1980 年代進行，其中大多規模較小、且質量較低，但值得一提(詳見附件)。
此外，還檢索到 Jerilynn Prior 博士及其同行於 1980 年代中後期進行的一項回顧性 圖表總結；這是第一項評估了螺內酯作為抗雄製劑用於女性傾向跨性別者治療的研究，其描述了螺內酯對女性傾向跨性別者之睾酮水平的影響(Prior et al., 1986; Prior, Vigna, & Watson, 1989)。數十年後，又有新的研究評估了螺內酯與女性傾向跨性別者之睾酮水平的關係(Leinung, 2014; Cheung et al., 2018; Leinung et al., 2018; Liang et al., 2018; Angus et al., 2019; Jain, Kwan, & Forcier, 2019)。
現有文獻中檢索到的研究項目總計 26 項。另有多項研究雖也篩選出來，但其研究對象是與螺內酯相關的藥物：坎利酮或坎利酸鉀，故被排除在外。
在這 26 項研究中，有關螺內酯對睾酮之影響的結果五花八門；其中 15 項（58%）未發現睾酮水平有變，6 項（23%）發現睾酮水平下降，1 項（4%）發現睾酮水平上升，還有 4 項（15%）無法給出結論（未報道、結果混亂或其它方法論問題等所致）。大多數研究規模較小，但近期針對女性傾向跨性別者的研究有一部分規模較大。
在發現螺內酯對睾酮水平無影響的研究中，有相當一部分還發現長期使用高劑量螺內酯也不會使睾酮水平改變。例如，有一項研究對規模較小的年輕男性羣體使用 400 mg/天的螺內酯，持續六個月；其發現促性腺激素、睾酮和雌二醇水平均未發生變化(Caminos-Torres, Ma, & Snyder, 1977)。近年針對螺內酯與雌二醇聯合用於女性傾向跨性別者的較大型研究中，有兩項同樣發現以上激素水平無變化(Leinung, 2014; Leinung et al., 2018 [圖表])。
然而，其中另一項年份更近的研究發現，相比僅使用雌二醇，與螺內酯合用時睾酮水平會更低（兩個治療組的雌二醇劑量或水平據稱無明顯差別）；這與以上兩項研究截然相反(Cheung et al., 2018; Angus et al., 2019)。儘管如此，據該研究發現，螺內酯合併雌二醇療法對睾酮水平的抑制程度仍遠弱於 CPA 合併雌二醇療法(Angus et al., 2019 [圖表])。
至於其它近年的研究，有幾項未設置不服用螺內酯的對照組，因此無法評估螺內酯對睾酮水平的影響(Liang et al., 2018; Jain, Kwan, & Forcier, 2019)。無論如何，受試者的平均睾酮水平並未被抑制到順性別婦女的正常範圍內，故其發現仍有參考價值(Liang et al., 2018; Jain, Kwan, & Forcier, 2019)。
目前尚不清楚導致上述研究的結果相互矛盾的原因。
從現有研究可知，睾酮水平在多數研究中不受螺內酯影響，但有的會下降，甚而會罕見地上升；這項事實表明，螺內酯作為睾酮合成抑制劑也許具備臨牀意義，但其表現很不穩定，對睾酮水平的影響也因人而異，因此其療效較弱。有項發現也印證這點：雌二醇合併螺內酯療法往往不會使女性傾向跨性別者的睾酮水平降至順性別婦女正常範圍內，而是高於之。
無論如何，出於以上關於螺內酯和睾酮水平之關係的發現相互矛盾的緣故，有必要為此展開更多設計精良的研究——尤其是隨機對照試驗。
研究歷史
最早記載將螺內酯用於女性化激素治療、且最早表明螺內酯可使女性傾向跨性別者的睾酮水平降低的，是由 Jerilynn Prior 博士及其同行於 1980 年代中後期發表的一系列著作(Prior et al., 1986; Prior, Vigna, & Watson, 1989)。在其研究中，尚未接受激素治療、或正接受高劑量雌激素治療（睾酮抑制不充分）的女性傾向跨性別者，被安排接受生理劑量的雌激素、合併 200 - 600 mg/天的螺內酯和 10 mg/天（序貫或連續口服）的醋酸甲羥孕酮治療(Prior et al., 1986; Prior, Vigna, & Watson, 1989)。
據論文作者所述，在雌激素劑量減小的情況下，睾酮水平仍大幅降低；其中，已在接受激素治療的組別從前值 169 ng/dL 降至 87 ng/dL（降幅 49%），而先前未接受激素治療的組別則降至 49 ng/dL(Prior et al., 1986; Prior, Vigna, & Watson, 1989)。
Prior 及其同行解釋道，其結果表明螺內酯可使睾酮水平降低(Prior et al., 1986; Prior, Vigna, & Watson, 1989)。然而，這其中有一項很重大的混淆因素，可能使此結論無效。該研究同時使用了一種孕激素：醋酸甲羥孕酮（MPA），而孕激素已知和雌激素皆為抗促性腺激素製劑，其本身可使睾酮水平降低(Aly, 2018; Aly, 2019)。事實上，有關 MPA 的研究表明 MPA 可降低順性別男性的睾酮水平（降幅依劑量而定）(維基百科)；而且，近期一項研究顯示，使用與 Prior 及其同行相等的 MPA 劑量，可顯著降低雌二醇合併螺內酯療法下的睾酮水平(Jain, Kwan, & Forcier, 2019; Aly, 2019)；這項特性業已多為女性傾向跨性別者所利用。
也許在 Prior 的研究中使睾酮水平降低的不是螺內酯，而是 MPA；其他研究者由於無法復現 Prior 的結果——即螺內酯可降低女性傾向跨性別者的睾酮水平——也提出了這種可能(Leinung et al., 2018)。有意思的是，Prior 及其同行在其論文裏就已提到使用了 MPA 以幫助抑制睾酮水平；即使如此，其仍認為螺內酯可降低睾酮水平(Prior et al., 1986; Prior, Vigna, & Watson, 1989)。
還需指出，Prior 的論文、研究方法和結果展現很不明晰，令人費解。這種混亂可能掩蓋了 MPA 在睾酮水平下降當中的潛在作用，也掩蓋了螺內酯可能與睾酮水平下降無關的事實。當然，Prior 及其同行的發現和其它在 1970、1980 年代進行的多項小型研究南轅北轍——後者均發現螺內酯對順性別男性的睾酮水平無影響，但 Prior 及其同行忽視了這點。
在 Prior 之後長達 25 年的時間裏，未曾有任何研究評估過螺內酯對女性傾向跨性別者的睾酮水平的影響；這很令人訝異。直至 2010 年代中期，才有相關研究進行，但結果五花八門；其中，有兩項發現螺內酯對睾酮水平無影響(Leinung, 2014; Leinung et al., 2018)；而另一項發現雌二醇合併螺內酯的療法相比雌二醇單藥的確有更低的睾酮水平，但即使如此，睾酮抑制仍不充分，抑制率遠低於雌二醇合併 CPA 的療法(Cheung et al., 2018; Angus et al., 2019)。
和其它抗雄激素手段的比較
雌二醇等雌激素，以及 CPA、MPA 等孕激素，皆可抑制睾酮水平（依劑量而定），且劑量足夠時幾乎都能大幅抑制之(Aly, 2018; 維基百科; 多圖表)。高劑量下的雌二醇足以完全抑制性腺的睾酮分泌，使睾酮水平降至順性別婦女正常範圍內(Aly, 2018; 維基百科; 多圖表)。雌激素與孕激素這樣的表現與螺內酯截然不同。
很多人並未意識到雌二醇抑制睾酮的能力，還有的會錯誤地認為抗雄製劑——多為螺內酯——才是在抑制女性傾向跨性別者的睾酮水平的過程當中貢獻最大（或唯一有貢獻）的成分，而非雌二醇。誠然，像 CPA 和 GnRH 激動劑等抗雄製劑確實在對睾酮的抑制當中出力良多；但是，如本文所證，此觀點不一定適用於螺內酯。
還需指出，某些抗雄製劑也不適用此觀點——例如用作雄激素受體拮抗劑的比卡魯胺。
關於螺內酯的雄激素受體拮抗作用
儘管如本文所述，螺內酯並不能降低睾酮水平多少；但螺內酯可以作為雄激素受體的競爭性拮抗劑（也可抑制雄激素合成，但效力較弱），故可直接阻止體內的雄激素髮揮生物效力。這應該是螺內酯作為抗雄製劑的主要作用機理，也構成了其絕大部分（或全部）的抗雄效力。與此對應，研究中螺內酯被報道對順性別婦女的雄激素敏感性症狀（如痤瘡、多毛症等）具有療效——儘管其中多項研究均指出螺內酯未影響睾酮水平(Aly, 2020)。另外，螺內酯還被報道對男孩的非促性腺激素相關性性早熟具有療效，儘管也未降低患者的睾酮水平(Holland, 1991)。
還有，螺內酯儘管並無對睾酮水平的明顯劑量相關影響，但其雄激素受體拮抗作用與順性別男性的乳房疼痛、乳房發育相關，且強度取決於劑量(維基百科)。此類副作用應為雄激素受體被阻斷、使體內殘留的雌二醇在乳房中的雌激素效力不再受抑制所致(維基百科)。
儘管螺內酯作為雄激素受體拮抗劑是明確有效的，但在為順性別婦女和女性傾向跨性別者所用的通常劑量下，其拮抗作用相對較弱(維基百科)：
在低至 50 mg/天的劑量下，螺內酯對女性多毛症便已具有療效。並且，其療效在 200 mg/天的劑量下要大於 100 mg/天，且差距幾乎具備統計學意義（毛幹直徑分別減小 19% ± 8% 和 30% ± 3%；P = 0.07）。遊離睾酮水平無變化，提示螺內酯的抗雄激素效力僅源自其對雄激素受體（AR）的直接阻斷作用。
此外，據其它研究發現，100 mg/天的螺內酯對痤瘡及多毛症症狀的改善程度要弱於 500 mg/天的氟他胺，且該差距具備或接近具備統計學意義。
一項研究將不同劑量的螺內酯（50、100、150 和 200 mg/天）與安慰劑用於治療女性痤瘡的情況進行對比；觀察到應答率隨劑量上升，直至 200 mg/天。
以上發現表明，在低於 200 mg/天的劑量下，螺內酯不具備最大抗雄激素效力；這與女性通常所用的劑量：50 - 200 mg/天相吻合。
也就是説，通常劑量下的螺內酯應更適合用於抑制處於女性範圍的睾酮水平，而非高於此範圍的水平（多見於女性傾向跨性別者）。與此對應，據動物試驗發現，CPA、氟他胺與比卡魯胺對雄激素受體的拮抗效力均遠遠高於螺內酯(Bonne & Ranaud, 1974; Hecker, Hasan, & Neumann, 1980; Sivelle, Underwood, & Jelly, 1982; Snyder, Winneker, & Batzold, 1989 [表格]; Yamasaki et al., 2004 [圖表])。
在為女性傾向跨性別者所用的一系列抗雄製劑當中，螺內酯不僅對雄激素受體的拮抗效力較弱，且對睾酮水平的抑制能力有限；諸如 CPA、其它孕激素（如非口服孕酮、MPA）、GnRH 激動劑/拮抗劑、比卡魯胺和高劑量雌二醇單藥療法等其它選項，皆比螺內酯更高效。相比螺內酯，以上方案更值得女性傾向跨性別者選用；或者，如採用雌二醇、螺內酯聯合治療時，睾酮抑制仍不充分，則可考慮換用以上方案。
譯文修訂記錄
| 日期 | 詳情 |
|---|---|
| 2023 年 2 月 3 日 | 初次翻譯。 |
| 2023 年 2 月 25 日 | 更正一處詞組的翻譯（in notable contrast）。 |