品名

Estrofem^® 2 mg 包衣片

本品成分

每片含雌二醇 2 mg（以半水合雌二醇的形式）。
輔料成分：

• 半水合乳糖
• 玉米澱粉
• 羥丙基纖維素
• 滑石
• 硬脂酸鎂

包衣成分：

• 羥丙甲纖維素
• 滑石
• 二氧化鈦（E171）
• 聚乙二醇 400
• 酸性靛藍（E132）

性狀

本品為藍色圓形包衣片，兩面凸起，刻有“NOVO 280”字樣。直徑 6 mm。

生產企業

Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Denmark

適應症

本品用於已絕經婦女的激素替代治療（HRT），緩解雌激素缺乏相關症狀。
本品用於對其它預防骨質疏鬆用藥不耐受或有禁忌的已絕經婦女，預防骨質疏鬆。
本品尤其適用於已切除子宮、無需雌激素—孕激素聯合治療的婦女。

本品用於年齡超 65 歲的婦女時，療效較有限。

用法用量

本品是一種僅含雌激素的產品，用於激素替代。本品每日口服一片，無需中斷服藥。
開始或恢復更年期症狀的治療時，應使用作用時間最短的最低有效劑量。（參見“注意事項”）
如三個月後療效不佳，可加大本品劑量；或者，如耐受性不足，可減小本品劑量。
預防骨質流失通常僅需每日服用 1 - 2 mg 雌二醇；更高劑量並不常用於骨質疏鬆的長期預防。

無子宮的婦女可於任意日期開始服用本品。
有子宮但處於閉經狀態、且正接受序貫 HRT 治療的婦女，如改用本品治療，可在月經出血第 5 天開始服用，且須在至少 12 - 14 天內與一種孕激素合用。
正接受連續 HRT 聯合治療的婦女，如改用本品治療，可於任意日期開始服用；同時加用一種合成孕激素。
其中，孕激素的類型與劑量應確保可充分抑制由雌激素引起的子宮內膜增生。（參見“注意事項”）

如漏服本品，應儘早補服，且不應超過 12 小時；如超過 12 小時仍未服，則不應再行補服。有子宮的婦女漏服本品可能導致經間期出血和點狀出血的可能性升高。

不建議已切除子宮的婦女加用孕激素（有子宮內膜異位症確診史者除外）。

禁忌症

• 現有或疑似乳腺癌，或有既往史
• 現有或疑似惡性雌激素依賴性腫瘤（如子宮內膜癌），或有既往史
• 未確診的陰道出血
• 未處理的子宮內膜增生
• 靜脈血栓栓塞（包括深靜脈血栓形成、肺栓塞），或有既往史
• 血栓形成性疾病（如蛋白 C、蛋白 S 或抗凝血酶缺陷）（見“注意事項”）
• 活動性動脈血栓性疾病（如心絞痛、心肌梗塞），或有近期確診史
• 急性肝臟疾病，或有既往史（在肝功能指標恢復正常之前）
• 對本品任意成分過敏
• 卟啉症

注意事項

HRT 僅用於治療嚴重影響生活質量的絕經後症狀。
在所有病例中，至少每年應慎重考慮 1 次相對風險和收益。只有在收益大於風險時，才應繼續進行 HRT 治療。
關於過早絕經婦女（由卵巢衰竭或手術引起）使用 HRT 的經驗有限，故其風險的可用數據有限。雖然在年輕女性患者中的相對風險較低，但相對於老年女性患者而言，年輕女性患者的收益-風險關係可能更有利。

醫學檢查/跟蹤

在開始或恢復激素補充治療前，必須採集患者完整的個人病史和家族史。應根據這些醫學史以及該藥物的禁忌症和使用警告進行體檢（包括盆腔和乳房）。
建議在治療期間進行定期檢查。
必須根據女性患者的風險狀態確定檢查頻率和類型。
必須告知女性患者，出現哪些乳房改變時必須報告醫師或護士（參見下文的“乳腺癌”)。應根據現行常規臨牀實踐和個體患者臨牀需要進行乳腺 X 線等影像學檢查。

需要進行監測的情況

如果目前存在或既往存在以下狀況或疾病之一或在妊娠期間或既往激素治療期問加重，則應對患者進行密切監測。
應當注意，在本品治療期間，下列狀況或疾病之一可能發生或加重：

• 平滑肌瘤（子宮肌瘤）或子宮內膜異位症
• 血栓栓塞危險因素（參見下文）
• 雌二醇依賴性腫瘤的危險因素，例如一級親屬患有乳腺癌
• 高血壓
• 肝臟疾病（例如肝腺瘤）
• 糖尿病伴或不伴血管損害
• 膽石症
• 偏頭痛或（嚴重）頭痛
• 系統性紅斑狼瘡（SLE）
• 子宮內膜增生病史（參見下文）
• 癲癇
• 哮喘
• 耳硬化

立即停止治療的原因

如果患者有禁忌症或出現以下狀況，應立即停止治療：

• 黃疸或肝功能惡化
• 嚴重的血壓升高
• 新發的偏頭痛型頭痛
• 妊娠。

子宮內膜增生和癌症

在具有完整子宮的女性患者中，當長期進行雌二醇單藥治療後，子宮內膜增生和子宮內膜癌的風險增加。根據用藥持續時問和雌二醇的劑量水平，使用雌二醇單藥冶療女性患者子宮內膜癌的增加風險是不接受 HRT 治療女性患者的 2 至 12 倍（參見“不良反應”）。停止治療後，至少在 10 年內風險仍然很高。
在子宮完整的女性患者中，每個週期至少 12 天接受額外孕激素週期性給藥彌補了雌二醇單藥治療相關的子宮內膜病變的風險。

在治療的前幾個月，子宮完整的患者可出現突破性出血和點滴狀出血。如果在治療期間出現此類出血，或者在治療結束後持續出血，應確定出血原因，包括進行子宮內膜組織活檢以排除子宮內膜病變。

無對抗雌二醇刺激可導致癌前病變或子宮內膜異位症殘留灶出現惡性轉化。因此，在因子宮內膜異位症接受子宮切除術以及有殘留子宮內膜異位症的患者中，建議在雌二醇補充療法中添加孕激素。

乳腺癌

有研究結果表明，接受雌二醇—孕激素聯合使用 HRT 或僅接受雌二醇製劑 HRT 的女性患者，其罹患乳腺癌的總體風險增加（風險取決於接受 HRT 的時長）。

婦女健康倡議研究（WHI 研究）表明已切除子宮的女性患者接受雌二醇單藥治療時，罹患乳腺癌的風險未增加。觀察性研究通常發現，在接受雌二醇單藥治療的女性患者中，其診斷為乳腺癌的風險略微增加，但低於接受雌激素—孕激素聯合治療的風險（參見“不良反應”）。
當接受治療約 3 年後，風險的額外增加值變得明顯；但結束治療後風險在數年內回落至基線（至多 5 年）。

HRT，尤其是雌二醇和孕激素聯合治療，導致乳房 X 線檢查中乳腺密度增加，這可能會對乳腺癌影像學診斷產生不利影響。

卵巢癌

卵巢癌遠比乳腺癌罕見。在長期使用雌激素製劑單藥治療（至少 5 - 10 年）後，風險有些微增長（參見“不良反應”）。
包括 WHI 研究在內的其他一些研究表明，當使用聯合 HRT 時，同等風險相當或略低（參見“不良反應”）。

靜脈血栓栓塞

• HRT 與靜脈血栓栓塞（VTE）風險增加 1.3 至 3 倍相關，尤其是深靜脈血栓形成和肺栓塞。相對於後續治療而言，在接受 HRT 治療的第一年內更可能發生 VTE（參見“不良反應”）。
• 已知具有易栓症的患者罹患 VTE 的風險增加。HRT 可增加此類風險，因此 VTE 患者禁用（參見“禁忌症”）。
• VTE 的一般危險因素包括雌二醇的使用、年老、大手術、長期固定、嚴重超重（BMI > 30kg/m²）、妊娠/產後期間、系統性紅斑狼瘡（SLE）和癌症。尚未對靜脈曲張在靜脈血栓栓塞中可能的作用達成一致。
• 與所有術後患者相似，必須考慮術後預防措施。如果選擇性手術後建議延長制動時間，則建議在術前停用激素補充治療 4 至 6 周。在女性患者完全恢復活動前，不應恢復治療。
• 考慮對無個人 VTE 病史但一級親屬在較低年齡出現 VTE 病史的女性患者進行易栓症篩查。應在篩查前告知患者該程序並不是確定性的（僅確定導致易栓症的部分缺陷）。如果檢測到血栓形成性缺陷且在患者親屬中已知具有血栓形成，或者檢測到重度缺陷（例如抗凝血酶、蛋白 S 或蛋白 C 缺陷或聯合缺陷），則禁用 HRT。
• 對於長期接受抗凝劑治療的患者，應在使用 HRT 之前慎重考慮風險—收益關係。
• 如果在啓動激素補充治療之後靜脈血栓栓塞進展，則必須停藥。如果患者出現血栓栓塞的可能症狀（尤其是腿部痛性腫脹、突發性胸痛、呼吸急促），必須立即聯繫醫生。

冠心病（CAD）

隨機化對照研究無證據表明雌二醇—孕激素聯合 HRT 或雌二醇單藥 HRT 能防止女性患者出現心肌梗死，而與該類患者是否具有冠心病無關。

隨機對照研究並未表明在已切除子宮的患者中，接受雌二醇單藥治療導致其冠心病風險增加。

缺血性卒中

雌二醇和孕激素聯合治療以及雌二醇單藥治療與缺血性卒中風險增加至 1.5 倍相關。
相對風險與絕經年齡和絕經時間無關。但是由於卒中基本風險的年齡依賴性高，因此接受 HRT 治療女性患者的整體卒中風險隨年齡增加（參見“不良反應”）。

其它疾病

雌激素可導致液體瀦留；因此，心功能或腎功能不全患者必須接受密切監測。

已患有高甘油三酯血癥的女性在接受雌二醇單藥治療或雌二醇—孕激素補充治療期間必須接受密切監測，因為據報告在雌二醇治療期間出現血漿甘油三酯顯著升高導致胰腺炎的罕見病例。

雌二醇可增加甲狀腺素結合球蛋白（TBG）的濃度，從而導致總循環甲狀腺激素水平升高——根據蛋白結合碘（PBI）水平、T4 水平（使用柱分離法或放射免疫分析法）或 T3 水平（放射免疫分析法）進行測定。
T3 樹脂攝取量下降，反映了 TBG 水平升高。遊離 T3 和 T4 濃度未發生變化。
其它結合蛋白，例如腎上腺皮質激素結合球蛋白（CBG）和性激素結合球蛋白（SHBG）的血清水平可能升高，可導致循環皮質激素/性激素水平升高。遊離或生物學活性激素濃度保持不變。
其他血漿蛋白水平可能升高（血管緊張素原/腎素底物、α₁-抗胰蛋白酶、血漿銅藍蛋白）。

HRT 無法改善認知能力。有證據表明在年齡超過 65 歲，持續接受聯合治療或雌二醇單藥治療 HRT 的女性患者中，可疑痴呆風險增加。

本品含有乳糖水合物。具有罕見遺傳性半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖—半乳糖吸收障礙的患者不得服用本品。

藥物及其它形式的相互作用

聯合使用可代謝藥物，尤其是細胞色素酶 P₄₅₀ 可增加雌二醇的代謝。這些藥物成分包括抗驚厥藥物（例如：巴比妥類藥物、苯妥英、卡馬西平）和抗生素（例如：利福平、利福布汀、奈韋拉平、依法韋侖）。
這類酶的強效抑制劑：利托那韋與奈非那韋等，與甾體激素合用時則表現出相反的效力。
含聖約翰草（貫葉連翹）的草本製品會增加雌激素的代謝。
在臨牀上，雌二醇代謝增加可導致激素活性減退以及子宮出血特徵改變。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期間禁用本品。如在服用本品期間發生妊娠，應立即停止治療。
至今為止大規模流行病學研究顯示，妊娠期意外服用雌激素，未造成胎兒致畸作用或毒性。

哺乳期間禁用本品。

對駕駛和機械操作能力的影響

未發現本品對駕駛和機械操作能力有何影響。

不良反應

臨牀試驗中，有不足 10% 的患者報告有藥物不良反應。其中最常見的有：乳房緊張/乳房疼痛、腹痛、水腫與頭痛。
另外，還有一些不良反應由上市後的使用者自發報告，並被判定可能與本品有關。這些自發報告的不良反應發生率極低（< 1/10,000，或“不詳”——即無法依據現有數據估計）。上市後報告常被低估，尤其是有關公認的、卻輕微的藥物不良反應的報告。應對此類不良反應的發生率進行解釋。
以下列出來自臨牀試驗和上市後報告的各不良反應，頻率分為：

• 常見（≥ 1/100，< 1/10）
• 不常見（≥ 1/1,000，< 1/100）
• 頻率不詳（上市後報告）

以下為其它雌激素治療引起的不良反應報告：

• 心絞痛、冠心病
• 靜脈血栓形成（深腿部或盆腔靜脈血栓、肺栓塞）
• 膽囊疾病
• 皮膚和皮下組織疾病：黃褐斑、多形性紅斑、結節性紅斑、血管性紫癜、瘙癢
• 陰道念珠菌感染
• 良性與惡性雌激素依賴性腫瘤，如子宮內膜癌（參見“注意事項”）、子宮內膜增生、子宮纖維瘤增大⁽¹⁾
• 失眠
• 癲癇
• 未特指的性慾障礙
• 哮喘加重
• 疑似痴呆（參見“注意事項”）

乳腺癌風險

使用雌二醇單藥治療患者乳腺癌的風險增加低於雌二醇—孕激素聯合治療患者。
風險水平取決於治療持續時間（參見“注意事項”）。
大型隨機安慰劑對照研究（WHI 研究）的結果和大型前瞻性流行病學研究的薈萃分析，列出了絕對風險的估計值。

子宮內膜癌風險

在未使用 HRT 具有完整子宮的女性患者中，每 1000 例中有 5 例被診斷為子宮內膜癌。
在未進行子宮切除的女性患者中，不建議接受雌激素單藥治療，因為雌激素可增加子宮內膜癌風險（參見“注意事項”）。
根據雌激素單藥治療持續時間和雌激素劑量，流行病學研究中年齡介於 50 歲至 65 歲的患者，每 1000 例中有 5 至 55 例額外子宮內膜癌病例。
每個週期至少 12 天將孕激素加入到雌激素單藥治療中可預防風險增加。在百萬女性研究中，使用聯合（序列或連續）HRT 治療 5 年並未增加子宮內膜癌風險（相對風險率為 1.0，95% 可信區間：0.8 - 1.2）。

卵巢癌風險

長期使用雌激素單藥治療或雌激素聯合孕激素補充治療與卵巢癌診斷風險的輕微增加相關。百萬女性研究中，HRT 治療 5 年後每 2,500 人有一例額外的卵巢癌病例。

靜脈血栓栓塞風險

HRT 與靜脈血栓栓塞（VTE）風險增加 1.3 - 3 倍相關，例如：在接受 HRT 治療的患者中，腿部或骨盆深靜脈血栓形成或肺栓塞增加。
與隨後幾年相比，在治療的第一年更可能發生此類事件（參見“注意事項”）。
WHI 研究關於靜脈血栓栓塞的研究結果如下：

冠心病風險

在年齡超過 60 歲接受雌激素-孕激素聯合治療 的患者中，冠心病的風險略微增加（參見“注意事項”）。

缺血性卒中風險

在接受雌二醇單藥治療或雌二醇—孕激素聯合治療的患者中，缺血性卒中風險增加至多 1.5 倍。
接受 HRT 治療患者的出血性卒中風險並未增加。
該相對風險與年齡和使用持續時間相關。
由於基線風險具有較高的年齡依賴性，使用 HRT 女性患者的總體風險隨年齡增加（參見“注意事項”）。

藥物過量

用藥過量可能導致一些患者出現噁心和嘔吐症狀。不存在特效抗毒劑，應對症治療。

藥理毒理

藥效學特性

藥物治療組：天然和半合成雌激素，單方製劑
ATC 代碼：GO3CA03

本品活性成分：人工合成的 17β-雌二醇，與人體內源性分泌的雌二醇具有相同的生化特性。其可彌補更年期婦女的雌激素分泌減少，減輕更年期症狀。
治療數週後，更年期症狀得到緩解。
雌激素可避免因絕經或切除卵巢導致的骨質流失。更年期雌激素缺乏與骨吸收的增加、骨質的流失相關。雌激素對骨密度的保護作用與劑量相關。如持續進行 HRT，保護作用會一直維持。當 HRT 中止時，骨量降低的速度與未治療的絕經婦女相仿。WHI 試驗與薈萃分析試驗的證據顯示，婦女（多為健康）使用雌激素單藥 HRT 或雌激素—孕激素聯合 HRT，可降低骨盆、脊椎及其它骨質疏鬆性骨折的風險。HRT 可能也對低骨密度和/或確診骨質疏鬆的婦女有保護作用，但證據有限。

一項兩年期隨機雙盲安慰劑對照試驗評價了本品對骨密度的保護作用（受試者 166 人，其中 41 人服用 1 mg 本品，42 人服用 2 mg 本品）。與安慰劑組相比，本品 1 mg 及 2 mg 片劑顯著減少了腰椎和骨盆的骨質流失。本品 1 mg 與 2 mg 與安慰劑組相比，在骨密度變化率上的差異如下：

• 腰椎
  • 1 mg：4.3%
  • 2 mg：5.3%
• 股骨頸
  • 1 mg：4.0%
  • 2 mg：3.9%
• 治療 2 年後的轉子
  • 1 mg：3.3%
  • 2 mg：3.2%

服用 1 mg 及 2 mg 本品的婦女，腰椎部位維持或增加骨密度的比例分別為 61% 和 68%。

藥代動力學特性

微粉化的 17β-雌二醇口服後吸收迅速。
服用 2 mg 本品後，在經腸道吸收和首次通過肝臟的過程中被強烈代謝；6 小時內，血藥濃度達到最高，約為 44 pg/mL（範圍 30-53 pg/mL）。17β-雌二醇的半衰期約為 18 小時。
在血液中，雌二醇與白蛋白和性激素結合球蛋白（SHBG）結合，結合比例分別為 61% 和 37%；未結合的比例僅有約 1-2%。

17β-雌二醇主要在肝臟及腸道代謝，但也在靶器宮代謝。這些過程包括雌酮、兒茶酚雌激素及數種雌激素硫酸鹽、葡萄糖醛酸化物軛合物的形成，這些物質的雌激素活性明顯降低，或甚至無雌激素活性。

一定量的雌二醇可以分泌到膽汁中，進入所謂的肝腸循環，而被重新羥化並吸收。
其主要以無生物活性的代謝物形式從尿液中排出。

臨牀前安全性資料

雌二醇的毒理特徵已為人所熟知。除了已經包含在其它部分的資料外，目前不再有可提供給處方醫師的臨牀前資料。

配方禁忌

尚不明確。

貯藏事項

30°C 以下貯存。請勿冷凍。

包裝

每盒一板或三板，每板 28 片，有日期標識。
藥板由以下三部分構成：

• 基板：不透明染色聚丙烯；
• 圓形頂蓋：透明聚苯乙烯；
• 中央撥鈕：不透明染色聚苯乙烯。

並非所有包裝形式均可上市。

廢物處置事項

應遵照當地要求處置任何未使用產品或廢品。

使用指引：如何使用日期型包裝

1. 設置日期： 轉動內盤，將本日日期指向取藥口。
2. 取出首日用藥： 揭開取藥口的塑料片，倒出第一份藥片。
3. 每日轉動外盤： 第二天，按箭頭順序將透明轉盤轉動一格，倒出下一份藥片。記住每日僅服用一片。 只有在位於取藥口的藥片取出過後，方可轉動轉盤。

Estrofem^® 為瑞士 Novo Nordisk FemCare AG 的註冊商標。
© 2013
Novo Nordisk A/S