譯者按

  1. ⚠ 免責宣告:本文不構成任何醫療、處方建議。如有醫療需要,應於專業醫師指導下進行。
  2. 因譯者能力所限,部分術語之翻譯或有紕漏,煩請指正。

摘要

醋酸環丙孕酮(CPA)是一種孕激素與抗雄製劑,廣泛用於女性化激素治療。其作為孕激素的作用,遠甚於作為雄激素受體拮抗劑的作用。一般作為孕激素用於順性別婦女時,其劑量介乎 1–2 mg/天;作為抗雄製劑時,其劑量介乎 50–300 mg/天。但對於後者,會有強烈的孕激素過量影響,以及與之關聯的副作用和風險。
CPA 因其孕激素作用可抑制睪酮水平,故也有拮抗促性腺激素之效應。單服 CPA 時,睪酮水平最大可壓制 50% 至 70%;而結合小劑量雌激素服用時,其可完全抑制來自性腺的睪酮分泌,並將睪酮水平降低約 95%——正好落入女性範圍。儘管歷史上曾有女性傾向跨性別者每日服用 50–100 mg 的 CPA,但目前已知的是,5–10 mg/天的劑量足以最大程度(或接近最大程度)抑制睪酮水平。
CPA 本身通常以 50 mg/片的形式提供。這些錠劑可被切藥器切開,之後每日或隔日服用一次,這樣日均劑量可減至 6.25 至 12.5 mg。低劑量 CPA 不僅可顯著減少開銷,而且有更好的耐受性及安全性。出於其低劑量仍保持的效用、以及和劑量相關的風險之考量,針對女性傾向跨性別者的 CPA 臨床用量正在快速減少。

前言

本文討論醋酸環丙孕酮(CPA)的劑量。CPA 是一種孕激素製劑與抗雄製劑,用於女性傾向跨性別者的激素治療。
本文探討了以更低劑量服用 CPA,並深入論證了低劑量的合理性。

如果讀者只對推薦劑量感興趣,可見推薦劑量一節。

CPA 之效力、傳統劑量與健康風險

CPA 是一種強效孕激素,當用於順性別婦女時,1 mg/天的劑量即可抑制排卵,1–3 mg/天即可使子宮內膜轉化 (維基百科; 表格; Endrikat et al., 2011)。該劑量的 CPA 之效力,相當於處在黃體期的絕經前婦女自然產生的孕酮量(25 mg/天)以及孕酮水平(15 ng/mL)之效力。與此對應,當 CPA 作為孕激素用於順性別婦女時(例如作為避孕藥,或更年期激素療法制劑),其以每片 1/2 mg 的形式提供(維基百科)

和其孕激素效力相反,CPA 作為雄激素受體拮抗劑之效力弱得多(維基百科)。作為抗雄製劑,其劑量一般介乎 50–300 mg/天,對於順性別男女皆如此。對於女性,一般使用 50–100 mg/天以改善受雄激素影響的皮膚與毛髮之狀況(例如痤瘡與多毛症);而對於男性,則一般使用 100–300 mg/天以治療前列腺癌(若伴隨去勢手段,則使用 100–200 mg/天;單服 CPA 療法則需 200–300 mg/天)(維基百科)。為此,CPA 一般被製成 50mg 或 100mg 的錠劑以供服用 (維基百科)。CPA 作為抗雄製劑有雙重機制:透過其低劑量下的孕激素作用來抑制睪酮水平,高劑量下還可直接阻止睪酮作用於雄激素受體。

在傳統臨床劑量下,因孕激素效力遠甚於雄激素受體拮抗劑效力,CPA 會有強烈的孕激素過量影響。有三篇文獻摘錄描述了這點:

CPA 與其前身醋酸氯地孕酮相似,皆為強效孕激素,在 20–30 mg 劑量下即可使子宮內膜轉化。……
CPA 每個月為完全達到臨床上的雄激素拮抗效果所需劑量的生理效力,應相當於一個月經週期內所產生孕酮之效力的三十倍。CPA 儘管是 (抗雄) 這方面最有用的藥品,但並非是理想的抗雄製劑,尤其是,某些副作用還與孕激素的過量攝入有關(而非其雄激素拮抗效應)。……
在需要 CPA 完全發揮雄激素拮抗效應的場合,產生的諸如疲倦、無力、體重增加等不良反應皆可能與嚴重過量攝入的孕激素之效力有關。(Hammerstein et al., 1975)

Fixson (1963) 在已摘除卵巢、且事前服用了雌激素的婦女身上試用 CPA;20–30 mg 的劑量可使子宮內膜轉化,這說明其為一種強效孕激素。對於月經推遲的試驗,其有效劑量不明,但估計應低於 1mg/天(Miller and Jacobs 1986)
相比於孕激素效力,CPA 的雄激素拮抗效應應被認為相當羸弱;為完全發揮該效應,需要每日服用 100mg,這相當於用於月經週期轉化的劑量之三倍(Hammerstein and Cupceancu 1969)(值得一提的是,該數值相當於整個月經週期中黃體分泌的孕酮總量)。 (Hammerstein, 1990)

在內分泌學性質上,CPA 應具有較強的孕激素效力以及有限的雄激素拮抗效力。……
關於其孕激素活性,每月(每週期)需要 20-30 mg 以轉化受雌激素驅動(oestrogen-primed)的子宮內膜,該劑量和醋酸氯地孕酮以及其它強效孕激素相似。為完全發揮雄激素拮抗效力,每日須至少服用 50-100 mg 的 CPA,此劑量相當於女性在整個月經週期的孕酮暴露量的兩到三倍。必須承認,這種孕激素的攝入已嚴重過量,除非大幅減少其用量以及效力。……
已有人指出,CPA 並非一種有利於內分泌平衡的藥品成分,因為其孕激素效力顯著優於雄激素拮抗效力。有一種方法可以避免伴隨高劑量反向序貫療法而生的孕激素的嚴重過量:就是合併使用低劑量的避孕藥和一種純抗雄製劑(例如遊離的環丙孕酮)。……
必須強調的是,CPA 遠不是一種用於多毛症的抗雄療法的理想藥品,因為其孕激素效力過強,區域性作用也並不佳。因此,在未來值得為此尋找平衡性更好的抗雄製劑。 (Hammerstein, 1979)

因高劑量 CPA 導致的孕激素攝入的高度過量,以及 CPA 高劑量下產生的已知不良反應與風險之間,存在一定關聯(維基百科)。這些副作用包括:疲倦、抑鬱、體重增加、高泌乳素水平(維基百科)、良性腦膜瘤(Aly, 2020; 維基百科; 表格 1; 表格 2)、血栓(維基百科)以及心血管問題(維基百科)等。這些風險和劑量相關;迄今未發現每日 1/2 mg 的 CPA 與此存在關聯(但有一項例外,即合用炔雌醇時會提高血栓風險)。CPA 的肝毒性同樣與劑量相關:一般當劑量超過 20 mg/天時,肝轉化酵素水平會有升高;若超過 100 mg/天,有罕見機率出現肝衰竭(維基百科; 表格)。低劑量能夠儘量減少風險,這就是為何使用盡可能少的 CPA 的根本所在。

歷史上,曾有女性傾向跨性別者每日服用 50–100 mg 的 CPA(例如 Moore, Wisniewski, & Dobs, 2003)。但在 2017 年,美國內分泌學會發布了最新一版針對跨性別者激素治療的臨床實踐指南,其中將 CPA 的推薦用量從 50–100 mg/天降至 25–50 mg/天(Hembree et al., 2017; Hembree et al., 2009)。此舉可能是受到了日漸明瞭的高劑量 CPA 之風險的驅動。不過,新的推薦用量似乎仍遠超實際所需。

低劑量或高劑量 CPA 對睪酮的抑制

像 CPA 一類的孕激素,可以顯著抑制出生指派性別為男、性腺完整的人群當中的睪酮水平。從 1970 年代到 1980 年代初發表的一系列規模較小且質量較低、但值得一提的研究專案發現,健康年輕男性每日服用 5–10 mg 的 CPA,可將睪酮水平抑制 40–70%(見表 1)。其中,一些專案報告了使用 5 mg/天劑量的睪酮抑制程度,和使用 10 mg/天劑量的幾乎一致(皆抑制了約 50%)(Wang & Yeung, 1980; 圖表);而 10 mg/天劑量的效果則與 20 mg/天相近(皆為約 60–70%)(Koch et al., 1976; Koch et al., 1975; 圖表)。同一專案裡即使 CPA 劑量加倍,也未能提高睪酮抑制率,這表明實際僅需 5 或 10 mg/天的 CPA 劑量,即可最大程度抑制睪酮。
一項近年進行的、使用更現代和更可靠的血清睪酮定量方法的研究專案,發現了 10 mg/天用量的 CPA 可將睪酮水平抑制 66%(從約 600±150 ng/dL 壓減至約 185 ng/dL)(Meriggiola et al., 2002a; 圖表)
與此類似,另一項年份更近的研究發現,10–20 mg/天的 CPA 可將睪酮水平從 431 ng/dL 左右抑制到 149 ng/dL 左右,抑制率 65%;且不同劑量間未發現(療效)差異。(Zitzmann et al., 2017; 圖表)

表 1: 低劑量 CPA(5–30 mg/天)所引起的睪酮等性激素水平的變化

CPA 劑量受試者結果資料來源
30 mg/天正常男性 5 人睪酮“大幅”減少。
未提供具體數值,但有個體的睪酮水平圖表。
後來對一人試驗 5 mg/天劑量,其對精子生成或睪酮的影響不及 30 mg/天。
此外還報告了促性腺激素分泌減少。
Petry et al. (1972);
Petry et al. (1970a);
Petry et al. (1970b);
Petry et al. (1970c)
10 或 20 mg/天25–35 歲健康可生育女性 15 人;
其中 7 人劑量 10 mg/天,
8 人劑量 20 mg/天
兩個組別的“雄激素(主要為睪酮)”均下降 60%。
LH 變化不一,FSH 略為下降。
未提供具體數值,僅有圖表。
Koch et al. (1976);
Koch et al. (1975)
0、5 或 10 mg/天20–40 歲健康男性 18 人
(分為 3 組,每組 6 人)
睪酮下降,LHFSH 不變。
未提供具體激素水平或其它細節。
Roy et al. (1976)
10 mg/天可生育的健康年輕男性 10 人
(年齡 21–35 歲,平均 27.2 ± 3.2 歲)
睪酮初值 495 ± 66 ng/dL,四周後降至 154 ± 23 ng/dL,降幅 70%;
十二個月後睪酮 187 ± 38 ng/dL。
此外 DHT 下降 50%,LH 下降 30%,FSH 下降 40%;而泌乳素升高 75%。
還有其它激素水平的數值及圖表。
Moltz et al. (1980);
Moltz et al. (1978a);
Moltz et al. (1978b)
5 或 10 mg/天20–40 歲健康男性 14 人
(每組 7 人)
兩個組別的睪酮均下降。
未提供具體激素水平或其它細節。
Roy & Chatterjee (1979a)
10 mg/天32–35 歲正常可生育男性 3 人;
單用 CPA 12–18 周,
此後與 75 mg/天的美睪酮並用
論文未提及睪酮水平。Roy & Chatterjee (1979b)
20 mg/天26–55 歲健康男性 10 人睪酮初值 482(範圍 410–560)ng/dL,降至 130(110–162)ng/dL,降幅 73%(71–75%)。
此外 DHT 下降 51%(範圍 47–55%);
LH 下降 39%(範圍 34–45%);
FSH 下降 66%(範圍 47–78%);
17-羥孕酮下降 59%;
雄烯二酮(A4)下降 30%;
磺酸睪酮(TS)下降 34%;
磺酸二氫睪酮(DHTS)下降 35%。
另有其它激素水平的數值及圖表。
de la Torre (1979)
5 或 10 mg/天男性 7 人(每組 4 人);
有一人交替服用 5 mg/天和 10 mg/天
睪酮增幅為“−40%”或“–50%”。
5 mg/天組的睪酮初值 745 ng/dL,治療後 460 ng/dL(–38%),停藥後 668 ng/dL;
10 mg/天組的睪酮初值 708 ng/dL,治療後 398 ng/dL(–44%),停藥後 670 ng/dL。
另有 LH 及 FSH 水平數值。
Føgh et al. (1979);
Damgaard-Pederson et al. (1980);
Føgh et al. (1980);
Foegh (1983)
0、5 或 10 mg/天20–51 歲正常健康男性 25 人。其中:
5 mg/天組七人,平均年齡 37 ± 10 歲;
10 mg/天組八人,平均 32 ± 8 歲;
對照組十人,平均 32 ± 10 歲。
5 mg/天組中,睪酮初值 663 ± 120 ng/dL,降至 320 ± 160 ng/dL,降幅 52%;
10 mg/天組中,睪酮初值 692 ± 180 ng/dL,降至 340 ± 160 ng/dL,降幅 51%。
雌二醇水平隨睪酮下降。
此外,5 mg/天組中,LH 初值 2.1 ± 0.7 IU/L,降至 1.4 ± 0.5 IU/L,降幅 33%;
10 mg/天組中,LH 初值 2.3 ± 1.0 IU/L,降至 1.2 ± 0.5 IU/L,降幅 48%。
5 mg/天組中,FSH 初值 3.1 ± 1.9 IU/L,降至 1.8 ± 0.9 IU/L,降幅 42%;
10 mg/天組中,FSH 初值 2.7 ± 1.0 IU/L,降至 1.5 ± 0.7 IU/L,降幅 44%。
Wang & Yeung (1980)
10 或 25 mg/天29–37 歲健康男性 4 人;
其中 10 mg 組三人,25 mg 組一人
睪酮“小幅下降”。
雌二醇“降幅更大”。
LH 無明顯變化。
FSH“在所有人中下降”,降幅“或多或少”。
未提供具體激素水平,但有圖表。
Fredricsson & Carlström (1981)
10 或 20 mg/天21–38 歲健康男性 30 人睪酮下降 70%;
LH 下降 35%,而 FSH“也觀測到類似降幅”。
未提供具體數值。
Moltz et al. (1982)
10 mg/天健康男性 5 人
(除 CPA 組外還有安慰劑組和
2、5、10 mg/天地諾孕素組,
每組有健康男性 5 人)
CPA 組中,睪酮初值約 600 ± 150 ng/dL,降至約 185 ng/dL,降幅 66 ± 4%。
另有 LH、FSH、SHBG 等血清水平,以及安慰劑組、地諾孕素組的激素變化。
Meriggiola et al. (2002a)
10 或 20 mg/天健康年輕男性 14 人(每組 7 人)兩組中睪酮初值約 431 ng/dL,降至約 149 ng/dL,降幅 65%。
未提供每組單獨的數值。
LH、FSH 抑制率在兩組間無明顯差異(間接表明了睪酮抑制率無差異的原因)。
另有使用其它孕激素製劑後引起的激素水平數值。
Zitzmann et al. (2017)

以下圖表摘自上述部分研究,將其結果視覺化:

figure 1
figure 2
figure 3

圖 1–4: 男性單服低劑量 CPA 期間的睪酮水平變化。資料來源:

下圖來自上述 2002 年的研究專案,其中睪酮水平以時間分辨熒光分析法(DELFIA)進行測定。該專案還研究了不同劑量的地諾孕素(DNG);其僅需 1 mg/天劑量即可抑制排卵,這點與 CPA 相似。

有關去氧孕烯地諾孕素醋酸氯地孕酮等其它孕激素的研究專案,也同樣發現:在男性身上可最大程度抑制睪酮水平的劑量,約為婦女抑制排卵所需劑量的 5–10 倍(維基百科 1; 2; 3)。另一項有關醋酸炔諾酮左炔諾孕酮的研究也印證了這點(Zitzmann et al., 2017; 圖表)
類似地,當用於男性激素避孕時,孕激素作為抗促性腺激素製劑所需的最大有效劑量至少也有順性別婦女所需的 5–12 倍(Foegh, 1983)
基於後者一般使用 1 mg/天的認知,可以認為 5–10 mg/天劑量的 CPA 即可將睪酮的抑制效果最大化。該範圍也與上述專案之發現相吻合。

有關更高劑量 CPA 的研究專案則發現,高劑量下睪酮的抑制效果,僅略優於低劑量的表現。近年來一些針對健康的青春期及成年女性傾向跨性別者的研究專案,發現在單服 50–100 mg/天的 CPA 的情況下,睪酮水平被抑制了 46–61%(在 4–12 個月內,從 456–602 ng/dL 降至 226–294 ng/dL)(Toorians et al., 2003; Giltay et al., 2004; T’Sjoen et al., 2005; Tack et al., 2017)
針對老年男性前列腺癌患者的研究則發現,高劑量 CPA 單藥療法可最多將睪酮水平抑制 70–80%(降到了 50–200 ng/dL)(Gräf, Brotherton, & Neumann, 1974; Jacobi et al., 1980; 圖表; Knuth, Hano, & Nieschlag, 1984; 圖表; Schröder & Radlmaier, 2002; Nelson, 2012)
之所以在前列腺癌患者身上測出了更大的睪酮抑制率,可能是因為不同專案之間驗血方法有所區別,以及/或者老年人群的下丘腦–垂體–性腺軸(HPG 軸)功能更弱、從而使睪酮水平更低(Liu, Takahashi, & Veldhuis, 2017; Winters, Wang, & Fortigel Study Group, 2010)

目前已有人發現,長期使用單服孕激素療法,會發生睪酮水平的“復原”或“逃逸”現象:儘管 (前期) 其在最大有效劑量下即被顯著抑制,但最終會逐漸回升。迄今該現象主要見於醋酸甲地孕酮(維基百科);但在 CPA 上亦有證實(Goldenberg & Bruchovsky, 1991; Saborowski, 1987; Jacobi, Tunn, & Senge, 1982)。其中一項研究顯示,睪酮水平起初被抑制了 70% 左右;但在第 6–12 個月療程中,其回升至 50% 左右,並在此後至多 24 個月內維持穩定。採用孕激素單藥療法抑制睪酮時,需要關注到睪酮的逃逸現象。不過,雌激素合併孕激素療法尚未被發現與此現象有關。

與雌激素合用時對睪酮的抑制作用

女性傾向跨性別者一般會將 CPA 與雌激素合用。雌激素同樣可抑制睪酮水平。二者合用時,可產生抑制睪酮的協同作用,其劑量相較單服雌激素或孕激素時也更少(Fink, 1979; Geller & Albert, 1983; Bastianelli et al., 2018)(如果單用雌激素,) 要將睪酮抑制到和經外科手術(即睪丸切除術)、或經藥品(即 GnRH 促效劑/拮抗劑)去勢相一致的水平,則要求相對較高的雌激素水平——例如 200–500 pg/mL 之間(維基百科; 圖表)。由於需要超生理劑量的雌二醇方可最大程度(或接近最大程度)抑制睪酮,因此,往往採用低劑量雌二醇結合抗雄製劑/孕激素的方式來替代。

多項研究中,將雌二醇與高劑量 CPA(50–100 mg/天)合併用於女性傾向跨性別者時,其將睪酮水平抑制到了女性正常範圍內(50 ng/dL 或 1.7 nmol/L 以下)(Giltay & Gooren, 2000; Giltay et al., 2000; Giltay et al., 2003; Giltay et al., 2004; Toorians et al., 2003; T’Sjoen et al., 2005; Slagter et al., 2006; T’Sjoen et al., 2009; Ott et al., 2011; Wierckx et al., 2012; Wierckx et al., 2014; Zubiaurre-Elorza et al., 2014; Fuss et al., 2015; Van Caenegem et al., 2015; Gava et al., 2016; Bultynck et al., 2017; Fung, Hellstern-Layefsky, & Lega, 2017; Kranz et al., 2017; Tack et al., 2017; Wiepjes et al., 2017; de Blok et al., 2018; Defreyne et al., 2018; Vita et al., 2018; Angus et al., 2019; Chen et al., 2019; Scharff et al., 2019; van Dijk et al., 2019; van Velzen et al., 2019; Vereecke, 2019; Vlot et al., 2019; Wiepjes et al., 2019; Kranz, Kaufmann, & Lanzenberger, 2020; Meyer et al., 2020; Gava et al., 2020; Sofer et al., 2020; Vereecke et al., 2021)

1980 和 1990 年代,針對前列腺癌患者的臨床研究發現,將高劑量孕激素(例如每日 100–300 mg 的 CPA、或 40–160 mg 的醋酸甲地孕酮)結合低劑量雌激素(例如每日 0.1–0.2 mg 的己烯雌酚、或 0.5–1.5 mg 的雌二醇)使用,可完全抑制性腺的睪酮分泌,並將睪酮水平降至去勢後的範圍(小於 50 ng/dL)(Geller et al., 1981a; Geller et al., 1981b; Geller & Albert, 1983; Goldenberg et al., 1988; Johnson et al., 1988; Geller, 1988; Venner et al., 1988; Geller, 1991; Goldenberg & Bruchovsky, 1991; Bruchovsky et al., 1993; Goldenberg et al., 1996)。與此類似,一份 1989 年的病例系列報告也披露,有 3 名女性傾向跨性別者在以 100 mg/天的 CPA 合併較低劑量雌激素治療後,取得了同樣療效(Jequier, Bullimore, & Bishop, 1989)
這裡有一篇文獻摘錄對 CPA 用於前列腺癌治療的情況做了詳述:

如前所述,CPA 並未完全抑制血漿睪酮濃度:其被抑制了 70% 左右,但數值仍相當於去勢後濃度的三倍。為系統研究該問題,Rennie 等 (59) 調查並對比了 12 種睪酮除去法。他們發現,將 CPA 與極低劑量的己烯雌酚(0.1 mg/天)合用,可高效去除雄激素(例如血漿睪酮、組織內的雙氫睪酮)。該團隊隨後還發現,每日 200mg、甚至 100mg 的 CPA 足以獲得相似的內分泌反饋,這也和其第二階段臨床治療的相當正面的反饋具有關聯性 (60,61)。從內分泌學視角而言,這項研究法不僅具有較多潛在優勢,而且邏輯性很強:這種給藥方案可結合兩種製劑的抗雄效果;僅需少量雌激素,即可將血漿睪酮水平降低至經過去勢的程度。一旦睪酮達到去勢後水平,只需少量 CPA 即可中和剩餘雄激素(主要來自腎上腺)的作用。在第三階段療程裡,並未將合用低劑量 CPA 及己烯雌酚的療法,與常規療法進行比較。考慮到現有內分泌反饋與觀察結果,二者合用的療法應該具有相對其它常規療法的競爭力。(Schröder & Radlmaier, 2002)

一項 2016 年的研究發現,在每日服用 50 mg 的 CPA、並塗抹 1–2 mg 雌二醇透皮凝膠的女性傾向跨性別者當中,45 pg/mL 左右的雌二醇水平(結合 CPA)並不足以將睪酮抑制到女性/去勢後範圍;其睪酮水平約為 120–190 ng/dL(Gava et al., 2016; 圖表)。不過,85 pg/mL 左右的雌二醇水平(結合 CPA)則完全抑制了性腺的睪酮分泌,最終睪酮水平約在 20 ng/dL。因此,結合 CPA 來完全抑制睪酮所需的雌二醇濃度,需達到一個特定最小值。
另一項 2019 年的有關 CPA 與口服戊酸雌二醇用於女性傾向跨性別者的研究顯示,完全抑制睪酮水平所需的雌二醇濃度,中位數為 76 pg/mL,第 25 百分位數為 63 pg/mL(Angus et al., 2019; 圖表)

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圖 5–7: 男性、女性傾向跨性別者合用 CPA 與低劑量雌激素時的睪酮濃度。資料來源:

右上圖附註:透皮雌二醇平均劑量在第 6–12 個月有所提升,此做法可能導致了睪酮抑制率有所加強。

Fung 及其同行發現,將 25 或 50 mg/天的 CPA 結合口服雌二醇(約 3.5 mg/天)或透皮雌二醇(約 3.5 mg/天的凝膠,或約 100 μg/天的貼片)用於女性傾向跨性別者,可完全、一致地抑制性腺的睪酮分泌,其睪酮水平被抑制約 95%(Fung, Hellstern-Layefsky, & Lega, 2017)。該劑量的雌二醇被認為可達到平均 100 pg/mL 的雌二醇水平(Aly, 2020; 維基百科)
該研究恰巧比美國內分泌學會的 2017 年版《指南》(Hembree et al., 2017)早釋出六個月;其可能是促使後者所推薦的 CPA 劑量減少的原因(從 50–100 mg/天降至 25–50 mg/天)。

迄今罕有研究了結合低劑量 CPA 與中、低劑量雌激素對睪酮之抑制的專案。不過,基於單服 5–10 mg/天的 CPA 已可最大程度抑制睪酮的事實,可以認為其效果與高劑量的類似。根據部分研究,結合使用 5–12.5 mg/天的 CPA 與用於生理替代的睪酮的健康年輕男性,已檢測不出促性腺激素(小於 0.5 IU/L),睪丸功能因此被完全抑制(Meriggiola et al., 1998; Meriggiola et al., 2002b)。雌二醇的促性腺激素拮抗效應,相對睪酮也更強(維基百科),因此這些發現或許也適用於結合 CPA 與用於生理替代的雌二醇(例如平均 100–200 pg/mL 的雌二醇濃度)的情況。

依據 Meyer 等人 (2020) 對 155 名女性傾向跨性別者合用 CPA 與雌二醇進行的研究,10、25、50 mg/天劑量的 CPA 並未在睪酮水平上形成差異;三者皆達到較高抑制率(平均降至 15–20 ng/dL,落入女性正常範圍的下限)。其中所用雌二醇形態包括:口服戊酸雌二醇(劑量範圍 3–10 mg/天、中位數 6 mg/天),雌二醇透皮凝膠(劑量範圍 1.5–6 mg/天、中位數 2.25 mg/天),以及雌二醇透皮貼片(100 μg/天)。雌二醇濃度平均達 100 pg/mL 左右;而四分位間距(即第 25、第 75 百分位之差)則可達 100 pg/mL 左右。該研究表明,對於女性傾向跨性別者,在雌二醇水平足夠高的情況下,僅需不超過 10 mg/天的 CPA 即可完全抑制睪酮水平。
另一項研究也發現,女性傾向跨性別者使用小於 20 mg/天、和大於 50 mg/天的 CPA,在睪酮抑制率上無任何區別(Even-Zohar et al., 2020)

在雌二醇水平合適的情況下,為抑制睪酮甚至僅需低於 5 mg/天劑量的 CPA(例如 2 mg/天),然而尚無任何研究予以證實。不過,這種概念在對其它孕激素的研究中已有先例。例如,在一項研究裡,女性傾向跨性別者每日服用 10 mg 的醋酸甲羥孕酮(該劑量大致相當於可抑制絕經前婦女排卵的 CPA 劑量:1 mg/天(表格)),其睪酮水平下降了 63%,達 215 ng/dL(相比之下,雌二醇—蘇拉通聯合療法可達 79 ng/dL)(Jain, Kwan, & Forcier, 2019)。因此,可以期望極低劑量的 CPA 也能達到類似效果;而且,這種劑量還具有將人體孕激素暴露量減至正常生理水平的益處。

更低劑量 CPA 的臨床應用

考慮到高劑量 CPA 的風險、以及其低劑量下較強的睪酮抑制能力,臨床上低劑量 CPA 正更多地被用於女性化激素治療。許多文獻證實了這點,其中向女性傾向跨性別者推薦了更少的劑量(例如 Lederbogen, 2009; Fung, Hellstern-Layefsky, & Lega, 2017; Heath & Wynne, 2019; Winkler-Crepaz et al., 2017; Mahfouda et al., 2018; Oliphant et al., 2018; Athanasoulia-Kaspar & Stalla, 2019; Bourns, 2019; Fuss et al., 2019; Jacobeit, 2019; Nota, den Heijer, & Gooren, 2019; 澳洲與紐西蘭臨床試驗登記系統, ANZCTR, 2020; Meyer et al., 2020; T’Sjoen et al., 2020)。其中,Nota, den Heijer, & Gooren (2019) 的文章將 CPA 推薦的、最低必要劑量定為 10–50 mg/天,該劑量與先前過大的推薦及使用劑量(100 mg/天)(Asscheman & Gooren, 1993; Gooren, Giltay, & Bunck, 2008)形成了鮮明反差。

更高劑量 CPA 的雄激素受體拮抗效應

CPA 的雄激素受體拮抗效應相對較弱;為達到有意義、或明顯的雄激素受體拮抗效果,每日需服用 50–300 mg。但不幸的是,該劑量造成了孕激素的嚴重過度攝入,並與更高風險及更多不良反應有關。因此,不宜再推薦使用這種劑量。相反,CPA 應僅作為孕激素,以較低劑量來抑制睪酮水平。例如,可最大程度抑制睪酮的 CPA 劑量,大約在 10 mg/天或以下(不過 12.5 mg/天亦可接受);適宜女性傾向跨性別者的最大劑量,應接近該數值。

需要強調的是:將 CPA 結合雌激素使用,可將睪酮水平輕鬆抑制到女性、或去勢後範圍(往往還低於 女性平均水平),因此並不需要伴隨雄激素受體拮抗作用。無論如何,如果仍需要、或期望透過雄激素受體拮抗作用來中和剩餘的處在女性、或去勢後水平的睪酮(例如治療頑固性痤瘡、或有其它目的),可以在 CPA 之外再補充少量非孕激素類雄激素受體拮抗劑,例如可蘇多(100–200 mg/天)或蘇拉通(12.5–25 mg/天);這些相對高劑量 CPA 而言更為安全。

抑制睪酮所需劑量

如結合雌激素使用:

對於女性傾向跨性別者,下表所示 CPA 劑量足以最大 程度抑制睪酮水平:

表 2: 與雌激素並用時,可最大程度抑制女性傾向跨性別者體內睪酮的 CPA 劑量

劑型最小劑量最大劑量用法
10 mg 錠劑5 mg/天10 mg/天每日半片到一片
50 mg 錠劑6.25 mg/天12.5 mg/天每日 ⅛ 到 ¼ 片

最初一個月內,僅使用最小劑量。一個月過後,檢查睪酮水平以確認其是否處在女性、或去勢後範圍(50 ng/dL 以下)。如要完全抑制睪酮,需同時讓雌二醇水平至少達到 65 pg/mL 左右(無關 CPA 劑量)。如果一個月後睪酮未被充分抑制、而雌二醇水平已足夠,那麼將 CPA 劑量加至最大推薦量,過一個月再檢查睪酮水平。不過,作為替代,也可增加雌二醇用量;雌二醇水平越高,睪酮抑制率更佳。

如單服 CPA:

不建議單服 CPA 以抑制睪酮;因為其存在骨質疏鬆風險,以及其它由性激素缺乏引起的症狀(維基百科; Aly, 2019)。無論如何,單服的推薦劑量基本等同於上述合用雌激素時的用量。不過,略高的劑量(10–12 mg/天)不失為一種更好的選擇。

孕激素作用所需劑量

對於女性傾向跨性別者,下表所示 CPA 劑量基本與通常的孕激素生理暴露量(即排卵期內孕激素水平)相似:

表 3: 可在女性傾向跨性別者體內表達生理性孕激素效力的 CPA 推薦劑量

劑型劑量用法
10 mg 錠劑2.5 mg/天每日 ¼ 片
50 mg 錠劑3.125 mg/天每日 1/16 片

達到預期劑量的手段

CPA 通常被製成 50 mg 錠劑;這會給控制低劑量造成困難。此時可以使用切藥器來切割 CPA 錠劑。另外,還可每過 2 日或 3 日服用一次 CPA(而非每日服用),這樣可平攤日均劑量。有一點需要補充:CPA 的清除半衰期較長,一般為 1.5–2 日,最長可達 4 日(維基百科; 圖表)。因此,隔日服用、甚至每 3 日服用一次,是有市場的,也完全合情合理。


後記

後記一:正在開展的 GoLoCypro 研究

澳大利亞昆士蘭大學的 Judith Dean 博士,正進行一項名曰 GoLoCypro 的研究(2019–2022 年;其它資料)。該專案正評估 120–350 名女性傾向跨性別者合用 CPA 與雌二醇時,不同 CPA 劑量(每週兩次 12.5 mg,隔日 12.5 mg,以及每日 12.5 mg、25 mg、50 mg)所產生的影響。CPA 劑量會被滴定到一個可維持睪酮水平在 0.5–1.5 nmol/L(14–43 ng/dL)的臨床目標範圍內的最小值。該專案是首批有關 CPA 用於女性傾向跨性別者的劑量範圍研究之一;其提供的有關可充分抑制睪酮的 CPA 最小劑量的寶貴資料亦備受關注。

後記二:Kuijpers 等人 (2021) 與 Even Zohar 等人 (2021) 所作研究

2021 年 7 月,歐洲性別不一致調查組織網路(ENIGI)線上發表了一篇有關女性傾向跨性別者使用低劑量 CPA 的研究論文:

  • Kuijpers, S. M., Wiepjes, C. M., Conemans, E. B., Fisher, A. D., T’Sjoen, G., & den Heijer, M. (2021). Toward a lowest effective dose of cyproterone acetate in trans women: Results from the ENIGI study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 106(10), e3936–e3945. [DOI: 10.1210/clinem/dgab427]

該專案結合使用了雌二醇與 CPA,所用劑量如下:

  • 雌二醇: 戊酸雌二醇片(每日口服 2-6 mg)、貼片(50–150 μg/天)、凝膠等;
  • CPA: 不服用(0 mg/天)、10 mg/天、25 mg/天、50 mg/天、100 mg/天。

在不服用 CPA 的實驗組,睪酮的抑制並不充分;而所有服用 CPA 的實驗組皆達到完全、且一致的睪酮抑制效果。結果如下:

CPA 劑量不服用10 mg/天25 mg/天50 mg/天100 mg/天
初始受試者人數34423459911
提高劑量的人數1611120
降低劑量的人數004407
睪酮水平(nmol/L)5.50.90.91.10.9
睪酮水平(ng/dL)~160~26~26~32~26
檢出睪酮低於 2 nmol/L 次數佔比46.3%92.3%96.2%93.4%100%

該專案並未提供調整 CPA 劑量之後受試者總人數,以及其驗血結果。因此,10 mg/天實驗組的實際人數與驗血結果並不可靠。不過,基於以上“檢出睪酮低於 2 nmol/L 次數佔比”的資料,該實驗組的驗血次數應當至少有 13 次(92.3% 大致等於 12/13,但也可能是 24/26,以此類推)。論文作者考慮到該組別人數/驗血次數較少,也作出瞭解釋:

本專案是屬於 ENIGI 倡議之下的一項前瞻性群組研究。專案中為跨性別女性所用的主要醫療方案,是每日結合使用雌激素與 50 mg 的 CPA。在實驗的第一年,一些參與者使用每日 100 mg 的 CPA 劑量。此後不久,其處方調整為每日 50 mg 的 CPA。鑑於近年出現越來越多的有關 CPA 的健康擔憂,CPA 劑量後來又從 50 mg 減至 25 mg、10 mg。然而,受冠狀病毒 (COVID-19) 疫情影響,來自 10 mg/天劑量組的參與者的結果,只有少量可用於分析。

該專案還發現,除了睪酮抑制率之外,在泌乳素與高密度脂蛋白(膽固醇)濃度上,10 mg/天劑量 CPA 的影響要小於高劑量。該專案也測定了肝轉化酵素水平,但未發現不同劑量之間有差異。

論文作者總結如下:

總而言之,對於這組跨性別女性群體,10 mg/天的 CPA 被發現足以將睪酮濃度降低至在順性別婦女測出的範圍內。該劑量 CPA 不僅和高劑量同樣有效,而且對泌乳素濃度的影響更小,也能維持更高的高密度脂蛋白(膽固醇)水平。
儘管相較 CPA,選擇長期副作用更少的 GnRH 促效劑會更佳;但如果 GnRH 促效劑有禁忌症、無法獲取、或者無法報銷的情況,那麼依據本專案的發現,低劑量 CPA 也不失為一種選項。
將來的研究重點,應該放在對更小劑量 CPA(例如 5 mg)之效力的評估、以及其潛在的長期副作用上。

圍繞該論文的觀點,論文作者之一:Guy T’Sjoen 及其他同行還在一篇對女性傾向跨性別者而言最佳的激素療法之論述中,推薦 CPA 劑量應不高於 10 或 12.5 mg/天,且不應持續服用超過兩年(Glintborg et al., 2021)。值得一提的是,T’Sjoen 其人被視為跨性別醫學方面首屈一指的專家之一;他也是美國內分泌學會《跨性別護理指南》的聯名作者之一(Hembree et al., 2017)

在 Kuijpers 及其同行發表論文後不久,以色列的 Even Zohar 及其同行也於 2021 年 7 月,發表了一篇有關女性傾向跨性別者使用低劑量 CPA 的研究論文(其最初在 2020 年 5 月,作為會議摘要發表):

  • Even Zohar, N., Sofer, Y., Yaish, I., Serebro, M., Tordjman, K., & Greenman, Y. (2021).
    Low-Dose Cyproterone Acetate Treatment for Transgender Women.
    The Journal of Sexual Medicine, 18(7), 1292–1298. [10.1016/j.jsxm.2021.04.008]
  • 會議摘要:Even-Zohar et al., 2020

在該論文的前言部分,有如下敘述:

為協助醫師對跨性別女性進行治療,一些組織已釋出了《治療指南》。CPA 已被廣泛用於給藥方案當中。總的來說,近年來 CPA 的推薦劑量已在減小:在美國內分泌學會 2009 年版《指南》當中,CPA 推薦劑量為 50–100 mg/天;但到了 2017 年,該劑量修訂為 25–50 mg/天。而在澳大利亞跨性別健康專業協會的 2019 年版《指南》所建議的 CPA 劑量,則為 12.5–25 mg/天。至於由歐洲性醫學會發布的 2020 年版《指南》,則將 CPA 劑量修訂為 10–50 mg/天。迄今尚無有關不同 CPA 劑量的效力與安全性之間的對比資料的論文發表。

該論文的研究者發現,當合用雌二醇時,低劑量 CPA(10–20 mg/天)的睪酮抑制率與高劑量(50–100 mg/天)一致。睪酮水平降低到了(或接近)女性/去勢後範圍(一般不超過 2 nmol/L 或 58 pg/mL)。
有 38 名女性傾向跨性別者服用低劑量 CPA,其中 32 名(84%)的劑量為 10 mg/天、6 名(16%)的劑量為 20 mg/天,平均劑量 11.6 ± 3.7 mg/天。雌二醇則透過透皮貼片(平均劑量 83.7 ± 36.5 μg/天)、透皮凝膠(平均劑量 3.8 ± 1.2 g/天)或者口服(平均劑量 4.1 ± 1.7 mg/天)的形式給藥。後續在低劑量、高劑量 CPA 組別當中,雌二醇濃度平均達到了約 110 到 350 pmol/L(或約 30–95 pg/mL)。
除睪酮抑制效果之外,研究還發現了:在 12 個月激素治療過後,低劑量 CPA 組別的泌乳素水平(398 ± 69 mIU/mL)顯著低於高劑量的水平(804 ± 121 mIU/mL)。

基於這些發現,論文作者敘述如下:

我們建議,現有的《臨床實踐指南》應修訂其為跨性別女性推薦的 CPA 劑量。

Kuijper 等人 (2021)Even Zohar 等人 (2021) 均宣告,其為首次揭露女性傾向跨性別者服用低劑量 CPA 之療效。不過,這項成就其實應該屬於 Meyer 等人 (2020);其於 2020 年 2 月便已發現,女性傾向跨性別者合用雌二醇與 10、25、50 mg/天的 CPA 時,可獲得一致的睪酮抑制效果。

Lim 等人 (2020) 在 2020 年 5/7 月發表了一篇論文;其研究課題並非與 CPA 及睪酮抑制效果有關,不過,其報告了 26 名女性傾向跨性別者分別使用口服與透皮雌二醇時,睪酮水平中位數(四分位間距)分別為 0.6 (0.4–1.0) nmol/L 和 0.9 (0.7–1.6) nmol/L;她們還分為了合用雌二醇與低劑量 CPA(12.5–18.8 mg/天,中位數 12.5;共 14 人)、摘除性腺後單用雌二醇(共 9 人)、以及合用雌二醇與蘇拉通(共 3 人)等組別。

後記三:Kumar 等人 (2021) 所報告的與低劑量 CPA 有關的肝衰竭病例

一篇於 2021 年 12 月發表的論文報告了一起由低劑量 CPA 引起的致命肝衰竭病例:

  • Kumar, P., Reddy, S., Kulkarni, A., Sharma, M., & Rao, P. N. (2021).
    Cyproterone acetate induced Acute liver failure: Case report and review of the literature.
    Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 11(6), 739–741. [DOI: 10.1016/j.jceh.2021.01.003]

該病例描述了一名 30 歲順性別婦女連續六個月服用 25 mg/天的 CPA 以治療多毛症,但患上了急性肝衰竭;住院四天後不治身亡。這是迄今報告的第二起和低於 100 mg/天劑量的 CPA 之肝毒性有關的病例(維基百科; 表格),也是第一起有關 CPA 對於順性別婦女之肝毒性的病例。該病例表明,在肝毒性上,即便相對較低的 CPA 劑量:25 mg/天,也並非足夠安全。
該論文還強調了女性傾向跨性別者應使用最低有效劑量(不大於 10–12.5 mg/天)的重要性。

後記四:Coleman 等人 (2022) 所作 WPATH SOC8《指南》

2022 年 9 月,世界跨性別人士健康專業協會(WPATH)釋出了第八版《跨性別及性別多元化人群健康護理標準》(SOC8),其中首次為跨性別激素治療提供建議(Coleman et al., 2022)。其向女性傾向跨性別者推薦的 CPA 劑量為 10 mg/天(Coleman et al., 2022)。此劑量遠比早前釋出的《跨性別護理指南》所建議的要低;這也是首次有主流《指南》推薦如此低的劑量。
該《標準》提及了 Kuijpers 等人 (2021) 並支援其推薦的劑量[但並未提及 Even Zohar 等人 (2021)Meyer 等人 (2020)],同時還討論了腦膜瘤和高泌乳素水平等與 CPA 劑量有關的風險(Coleman et al., 2022)
考慮到 WPATH 的這篇《標準》在跨性別健康領域的重要地位和影響力,可以認為,全球範圍內在女性化激素治療當中使用低劑量 CPA 的情況將會更普遍。有當下公認的循證實踐在先,不應再繼續使用高劑量 CPA。

後記五:Collet 等人 (2023) 所作研究

2022 年 10 月,一項對雌二醇與 CPA 的睪酮抑制效果進行細緻評估的研究,公開發表了論文:

  • Collet, S., Gieles, N., Wiepjes, C. M., Heijboer, A. C., Reyns, T., Fiers, T., Lapauw, B., den Heijer, M., & T’Sjoen, G. (2023).
    Changes in serum testosterone and adrenal androgen levels in transgender women with and without gonadectomy.
    The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 108(2), 331–338. [DOI:10.1210/clinem/dgac576]

該專案屬於歐洲性別不一致調查組織網路(ENIGI)倡議之下的一部分,其中大多數患者來自荷蘭阿姆斯特丹的診所、以及比利時根特的診所。

該專案中有 275 名女性傾向跨性別者接受雌二醇合併 CPA 治療。她們的總睪酮、遊離睪酮水平,以及由腎上腺分泌的雄激素——脫氫表雄酮(DHEA)、硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)與雄烯二酮(A4)等——之水平,以液相色譜–質譜聯用法(LC-MS)進行測定;測定時間定於跟蹤開始時(基線)、第 3 個月、第 12 個月、第 2–4 年以及經手術切除性腺之後(此時不再服用 CPA)。至於其雌二醇水平,則以 LC-MS(阿姆斯特丹方面)或免疫分析法(根特方面)進行測定。
其所用雌二醇形式與劑量,大多為 4 mg/天的口服戊酸雌二醇或 100 μg/天的雌二醇透皮貼片;而 CPA 的劑量多為 25–50 mg/天。
這些人當中有大約一半,在以激素治療約兩年之後都接受了性腺切除術。

結果顯示:

  • 在不同跟蹤時長下,以 LC-MS 和免疫分析法測定的雌二醇水平中位數,分別為 49–75 pg/mL(合 180–275 pmol/L)和 63–69 pg/mL(232–255 pmol/L)。
  • 在接受激素治療達三個月之後,總睪酮水平從 536 ng/dL (18.6 nmol/L) 降至 12 ng/dL (0.40 nmol/L),降幅 97.1%;而遊離睪酮水平從 109 pg/mL (378 pmol/L) 降至 2.0 pg/mL (7.1 pmol/L),降幅 98.3%;此後,總睪酮、遊離睪酮水平維持穩定。
  • 至於 DHEA、DHEA-S 及 A4 等激素的水平,降幅則分別達 24.9–28.0%、20.1–23.5% 及 36.5%,到了激素治療第 3–12 月之後也基本不變。
  • 接受性腺切除術並停用 CPA 之後,並未出現睪酮水平的變化。

論文作者指出,在本研究中,接受激素治療的女性傾向跨性別者的睪酮水平,與順性別婦女接近或稍低於之。

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譯文修訂歷史

時間備註
2022 年 3 月 2 日首次翻譯。
2022 年 10 月 21 日第一次修訂,增補“後記四”“後記五”內容,整理外鏈。
2023 年 3 月 24 日第二次修訂,增補“參考文獻”,補充遺漏或有變動的敘述,補全並更新外鏈。
2023 年 3 月 29 日更新諸後記標題。
2023 年 4 月 4 日第三次修訂,增補“表一”和諸表格標題,更新個別敘述,新增相關文獻。
2023 年 6 月 29 日更正“己烯雌酚”譯名。

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