譯者按

  1. ⚠ 免責宣告:本文不構成任何醫療、處方建議。如有醫療需要,應於專業醫師指導下進行。
  2. 因譯者能力所限,部分術語之翻譯或有紕漏,煩請指正。

摘要

醋酸環丙孕酮(CPA)是一種孕激素和抗雄性素製劑,常用於女性化激素治療中。在通常為女性傾向跨性別者所用的劑量下,它具有極強的孕激素效力;其通常劑量可達 25 至 100 mg/天——儘管僅需約 2 至 3 mg/天 的劑量就可提供與婦女整個黃體期相當的孕激素暴露量。
2018 年,法國政府發表了一項大型流行病學研究的結果,其顯示通常的高劑量 CPA 會帶來與劑量相關的較高的腦膜瘤(一種對激素敏感的腦腫瘤)風險;如每個月有 20 天迴圈服用 50 mg 的 CPA 並持續超過 5 年、或服用 25 mg/天並持續 10 年以上,會使需手術處理的腦膜瘤風險提高 20 倍。後續的研究亦復現了這些結果。這些發現已使得 CPA 的臨床應用受到限制,劑量也大大減少。
不過所幸,對女性傾向跨性別者來說,CPA 大幅降低過後的劑量(如 5–10 mg/天)仍可高效抑制睪酮。儘管如此,考慮到腦膜瘤和其他各種併發症的風險,仍建議女性傾向跨性別者謹慎而有限度地使用 CPA;例如,僅對非腦膜瘤高風險人群在較短時間內(如 2 年)以低劑量使用。

引言

醋酸環丙孕酮(CPA)是一種女性化激素治療中常用的孕激素和抗雄性素。在為女性化激素治療所用的通常劑量下,CPA 有極強的孕激素效力。因其帶來的較強孕激素暴露量,CPA 已被證實可引起 腦膜瘤(一種罕見的 良性(非癌性)腦腫瘤)之風險。腦膜包裹著大腦和脊髓,腦膜瘤生成於此。
儘管腦膜瘤通常並非 惡性(癌性)腫瘤,但其仍會引起各種併發症,如視力障礙、頭痛和癲癇發作,可能需要對腦部進行手術;甚至已有死亡病例報告。
維基百科上有關於 CPA 和腦膜瘤主題的 更多資訊,還有已知 CPA 誘發的腦膜瘤的 病例報告表

法國近期的一項研究表明 CPA 誘發腦膜瘤的風險比既往認知要高得多(ASNM/CNAM)。本文討論了這些發現和及其對女性傾向跨性別者使用 CPA 的影響,包括更安全地使用 CPA 的建議。

法國近期發現

CPA 誘發腦膜瘤的病例報告始見於 2007 年,這些報告導致法國政府於 2011 年在 CPA 生產資訊中添加了警告,並對 CPA 誘發腦膜瘤的風險進行了大規模的流行病學調查。2018 年,他們公佈了其發現並報告如下(ASNM/CNAM)

  • 該研究規模非常大,對 290,000 年人次的 CPA 治療進行隨訪。
  • 連續 6 個月以上使用超過 25 mg/天的 CPA 時,可將誘發腦膜瘤的風險增加 7 倍。
    連續 5 年以上每月 20 天使用超過 50 mg/天的 CPA 時,該風險增加 20 倍。
    因此風險程度與劑量和使用時間相關的暴露強度呈強相關性。
  • 連續 5 年以上每月 20 天使用超過 50 mg/天的 CPA 時,每千人中約 4 人會誘發需要手術治療的腦膜瘤。
    這個資料低估了 CPA 誘發腦膜瘤的真實發病率,因為它只包含進行手術治療的病例。
  • 2007 年至 2015 年間,法國有超過 500 例 CPA 誘發的腦膜瘤手術病例報告。
    未手術的病例數目未知,但可能要高得多。
  • 腦膜瘤的人群發病率總和上與年齡有很強的相關性:20 歲以下人群每年每萬人中約有 0.14 人患病,而 85 歲以上人群每年每萬人中約有 4.9 人患病(相差 35 倍)。總和而言每年每萬人中平均有 0.8 人患病。
    因此,CPA 誘發腦膜瘤的風險也與年齡高度相關。
  • 停止使用 CPA 後,腦膜瘤的患病風險大幅降低。

因為上述發現,後來採取的措施如下(ASNM / CNAM)

  • 法國境內開設了用於諮詢 CPA 與腦膜瘤風險的免費電話。
  • 對所有開始使用 CPA 的患者建議了應在治療開始後 6 個月內進行一次 MRI 檢查。
    此外,對所有使用 CPA 的患者也建議應在治療 5 年後再次進行一次核磁共振成像(MRI)檢查,然後每 2 年額外進行一次 MRI 檢查。
  • 由於年齡原因,不建議已絕經婦女使用 CPA。
  • 討論了 CPA 是否應該退市,但最終否決。其中部分原因是女性傾向跨性別者的激素治療對 CPA 的依賴。
  • 從 2018 年 9 月到 2019 年 9 月,法國 CPA 的銷售額下降了 73%。同期蘇拉通的銷售額增長小於這個幅度。
  • 法國也在研究其他高劑量孕激素製劑誘發腦膜瘤的風險,包括 醋酸諾美孕酮(Lutenyl)和 醋酸氯地孕酮(Luteran)。
  • 法國要求歐洲藥品管理局(EMA)對 CPA 和腦膜瘤的關係進行審查。該審查於 2019 年年中開始 (Chustecka, 2019)
    2020 年 2 月,EMA 宣佈在歐盟範圍內限制 CPA 的臨床使用 (EMA, 2020)。這些限制包括僅在其他治療手段失效後才能使用 CPA,且以最低有效維持劑量使用 CPA (EMA, 2020; Chustecka, 2020)。這些限制對 CPA 劑量不小於 10 mg/天的處方生效 (EMA, 2020; Chustecka, 2020)
    英國藥品和保健品監管局(MHRA)於 2020 年 6 月釋出了醋酸環丙孕酮的藥品安全性資料更新 (MHRA, 2020)

這篇 2018 年的法語新聞文章(透過 Google 翻譯 從法語翻譯成英語)簡潔地討論了一部分進展。一些最近的文獻出版物也討論了這個話題 (Schmutz, 2018; Gerson, 2018; Coubret et al., 2019; Plu-Bureau, 2019; Senofonte, Pallotti, & Lombardo, 2020)
這裡PDF; 128 頁) 和 這裡PDF; 106 頁)可見與法國政府牽頭的流行病學研究的長篇報告有關的更多資訊;更簡潔的報告亦可在此查閱PDF; 9 頁; 英譯文)。
不過遺憾的是,上述材料有大部分都使用法語或其它非英語語言,且未向英語使用者提供譯文(此時 Google 翻譯倒是會很有用)。

對女性傾向跨性別者的影響

女性傾向跨性別者傾向於使用高劑量 CPA。儘管僅需約 2–3 mg/天 的劑量就可提供與婦女整個黃體期相當的孕激素暴露量,但《跨性別護理指南》對女性傾向跨性別者建議的 CPA 劑量通常可達 25–100 mg/天。這種孕激素暴露量已經達到甚至高於婦女妊娠期的暴露量(相比黃體期高至 20 倍),因此已高度超出婦女的正常生理水平。
除了腦膜瘤,高劑量的 CPA 還與血凝塊、泌乳素瘤和肝毒性存在關聯 (維基百科; Aly, 2019)。長期使用 CPA 等孕激素治療也可能會增加患乳癌(Aly, 2020; 表格; 乳癌激素相關因素合作研究小組(CGHFBC), 2019; de Blok et al., 2019)和心血管疾病 (表格; Stefanick, 2010) 的風險。同時還有很多其他的未知安全風險,正如我們近期才發現 CPA 有誘發腦膜瘤的風險這一事實。使用盡可能低劑量的 CPA 很可能會將其各種健康風險降至最低。

女性傾向跨性別者使用的 CPA 的劑量往往遠超必要劑量;其僅需 5–10 mg/天 的劑量便可在睪酮抑制方面達到最大效力。不妨參閱筆者關於此話題所作文章
Meyer 等人(2020) 最近證實了低劑量 CPA 的有效性,他們的結果表明,在與雌激素合用時,10 mg/天 與 50 mg/天 的 CPA 劑量對女性傾向跨性別者的睪酮抑制效果沒有區別。這應該清楚地證明了女性傾向跨性別者所用 CPA 劑量不應高於 10 或 12.5 mg/天。如使用切藥器切割 50 毫克的 CPA 錠劑,可以透過每日或每隔一日或服用四分之一片來控制 CPA 劑量在 6.25–12.5 mg/天。
該結果導致了對女性傾向跨性別者推薦的 CPA 劑量在近年有所下降 (Aly, 2019)。此下降趨勢在今後可能會更大。

腦膜瘤表達於孕激素受體(PR)以及這些受體的啟用被認為會刺激腦膜瘤的發展(Marosi et al., 2008; Li et al., 2013)。 CPA 以外的孕激素和妊娠也被認為與腦膜瘤有關,也曾有過腦膜瘤在懷孕後自發消退的報告(Li et al., 2013; 維基百科)。 女性腦膜瘤的發病率是男性的 2–3 倍,二者的比例最高時在女性生育高峰期(Marosi et al., 2008; Wiemels, Wrensch, & Claus, 2010; Li et al., 2013; 維基百科)。 黃體期內孕激素水平上升也與女性腦膜瘤的惡化有關(Marosi et al., 2008; Wiemels, Wrensch, & Claus, 2010; Li et al., 2013; 維基百科)。 避孕藥和更年期激素療法(雌—孕激素製劑)的使用也與腦膜瘤有關(Li et al., 2013)。 因此,假設這些關聯確實是由於 PR 的啟用,那麼就腦膜瘤而言,可能沒有任何孕激素或 CPA 劑量是完全無風險的。 事實上,即使在 5–10 mg/天 的 CPA 劑量下,也有誘發腦膜瘤的報告,儘管歷史上並不大常用此類劑量(表格)。
無論如何,資料表明風險是與劑量相關的,因此較低的劑量也應具有較小的風險。 如連續使用 2–3 mg/天 的 CPA 劑量,則其引起的額外腦膜瘤風險應該可達到最小,並與婦女常規生理條件下的一致。

我們(跨性別)社群內也有 CPA 誘發腦膜瘤的報告。 一名女性傾向跨性別者在 Reddit 上報告了其因 CPA 而罹患腦膜瘤;其所用劑量在第一年僅有 12.5 mg/天,隨後更降至 6.25 mg/天。 還有一名女性傾向跨性別者也在 YouTube 上披露了自己因 CPA 而罹患腦膜瘤。

對女性傾向跨性別者的建議

鑑於 CPA 的風險及其低劑量下也具備的較高睪酮抑制效果,以下關於在女性傾向跨性別者使用 CPA 的建議應該很合適:

  • CPA 應以最低有效劑量使用(通常不高於 5–12.5 mg/天)。
  • CPA 的使用年限應該較短(例如幾年),而不應過長。
  • 儘可能使用其它更安全、且效力相近的抗雄性素手段代替 CPA(例如 GnRH 調節劑、性腺切除術、雌二醇單藥療法等)。
  • 老年群體(例如 50 歲以上)不應使用 CPA。
  • 有腦膜瘤病史或家族病史的人不應使用 CPA。
  • 儘可能在醫生的指導下使用 CPA,服用 CPA 的人應遵循監測指南(例如像法國一樣定期做 MRI 檢查)。

需要注意的是,CPA 誘發腦膜瘤的絕對發病率較低,對年輕人和 CPA 劑量較低(如 5–12.5 mg/天)的人群來說風險可能更低。 更謹慎和嚴格地使用 CPA 可能會獲得更容易接受的安全性。 無論如何,腦膜瘤和腦部手術都是很嚴重的狀況,因此不應隨意使用 CPA。


後記

後記一:Weill 等人 (2021) 所作法國政府研究的論文

2021 年 2 月,上述由法國政府牽頭的研究以正式的科學文獻發表:

  • Weill, A., Nguyen, P., Labidi, M., Cadier, B., Passeri, T., Duranteau, L., Bernat, A., Yoldjian, I., Fontanel, S., Froelich, S., & Coste, J. (2021). Use of High Dose Cyproterone Acetate and Risk of Intracranial Meningioma in Women: Cohort Study. BMJ, 372, n37. [DOI:10.1136/bmj.n37]

一篇刊載於 Medscape 上的 文章 提及了這項研究,並討論了對 CPA 使用的後續限制。

後記二:Mikkelsen 等人 (2021) 所作丹麥全國性研究論文

丹麥的一項全國性研究復現了上文所載發現(並於 2020 年 12 月在 medRxiv 上釋出):

論文定稿則於 2021 年 6 月發表:

  • Mikkelsen, A. P., Greiber, I. K., Scheller, N. M., Hilden, M., & Lidegaard, Ø. (2021). Cyproterone acetate and risk of meningioma: a nationwide cohort study. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. [DOI:10.1136/jnnp-2021-326138]

後記三:VUMC 正以 GnRH 促效劑代替 CPA

截至 2020 年 8 月,阿姆斯特丹自由大學醫學中心(VUMC)將所有跨性別者的抗雄性素治療從醋酸環丙孕酮改為促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑;這項改變是出於荷蘭藥品管理局釋出的關於 CPA 誘發腦膜瘤的警告(VUMC, 2020)
VUMC 是 性別焦慮專家中心 的所在地,該中心是世界上規模最大的跨性別激素治療護理和研究機構之一,在該領域具有很高的影響力(Wiepjes et al., 2018; Bakker, 2021)。據說 VUMC 為荷蘭約 95% 的尋求激素治療的跨性別者提供激素治療,自 1972 年開設性別診所以來,已為約一萬名跨性別者提供治療(Wiepjes et al., 2018; Bakker, 2021)

後記四:Millward 等人 (2021) 所作評述

2021 年 10 月,一篇對 CPA 引起的腦膜瘤進行系統性評述的論文公開發表:

  • Millward, C. P., Keshwara, S. M., Islim, A. I., Jenkinson, M. D., Alalade, A. F., & Gilkes, C. E. (2022). Development and Growth of Intracranial Meningiomas in Transgender Women Taking Cyproterone Acetate as Gender-Affirming Progestogen Therapy: A Systematic Review. Transgender Health, 7(6), 473–483. [DOI: 10.1089/trgh.2021.0025]

後記五:Lee 等人 (2022) 所作論文

2022 年 2 月,一篇對 CPA 引起的腦膜瘤進行系統性薈萃分析及評述的論文公開發表:

  • Lee, K. S., Zhang, J., Kirollos, R., Santarius, T., Nga, V., & Yeo, T. T. (2022). A systematic review and meta-analysis of the association between cyproterone acetate and intracranial meningiomas. Scientific Reports, 12(1), 1942. [DOI: 10.1038/s41598-022-05773-z]

該論文為《科學日報》及《醫學快訊》的新聞內容所提及。

後記六:Samoyeau 等人 (2022) 所作論文

2022 年 9 月,一項在法國進行的、對使用高劑量合成孕酮製劑治療的人群的腦膜瘤發生率進行系統性篩查的研究,公開發表了其論文:

  • Samoyeau, T., Provost, C., Roux, A., Legrand, L., Dezamis, E., Plu-Bureau, G., Pallud, J., Oppenheim, C., & Benzakoun, J. (2022). Meningioma in patients exposed to progestin drugs: results from a real-life screening program. Journal of Neuro-Oncology, 160(1), 127-136. [DOI: 10.1007/s11060-022-04124-2]

其結果顯示,由 103 人組成的該群體,有 13 人因 CPA 而罹患腦膜瘤,發生率達到驚人的 13%。這項數字遠比一般人群中約 1–2% 的誘導性腦膜瘤發生率要高。論文作者還提到,在該專案觀測到的 13% 發生率很可能還被低估了,因為大多數因 CPA 引起的腦膜瘤病例或許在接受系統性篩查之前便已被確診。相應地,腦膜瘤年化發生率則為每年每十萬人 13.2 例。
和其它研究相似,腦膜瘤的發生也被認為和更長的 CPA 使用時間、更高的 CPA 累積劑量與更大的年齡有關。
使用醋酸諾美孕酮及醋酸氯地孕酮所引起的腦膜瘤發生率則遠低於上值。不過此二者的使用劑量基本上遠小於 CPA。


譯文修訂歷史

時間備註
2021 年 10 月 29 日首次翻譯。
2022 年 10 月 20 日第一次修訂,梳理全文敘述,增補“後記四~六”內容,整理外鏈。
2023 年 3 月 28 日第二次修訂,更新用藥建議及諸後記標題、引用等。

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