譯者按
- ⚠免責宣告:本文不構成任何醫療、處方建議。如有醫療需要,應於專業醫師指導下進行。
- 長文注意:本譯文共計約 2.2 萬個漢字。 讀者如希望立即翻閱分析結果的彙總, 請點此跳轉; 如希望瞭解本文作者推薦的劑量,可查閱此小節。
- 原文還簡短討論了睪酮注射劑。
- 以下《指南》《跨性別……指南》等應當皆指代同一事物,原文如此。
- 因譯者能力所限,部分術語之翻譯或有紕漏,煩請指正。
摘要
戊酸雌二醇、環戊丙酸雌二醇(油溶液)等雌二醇注射劑,常用作女性化激素治療中的雌激素來源。不過,這些製劑在女性傾向跨性別者身上的特性知之甚少;而《跨性別護理指南》對其使用量的建議也更多地基於專家觀點,而非臨床資料。本文對既有臨床資料當中,與常用的雌二醇注射劑相關的雌二醇濃度—時間曲線,進行了非正式的薈萃分析;旨在幫助釐清注射用雌二醇之特性、以及讓女性傾向跨性別者更好地瞭解並考慮其使用量。
納入分析的雌二醇製劑包括:苯甲酸雌二醇(油溶液)、戊酸雌二醇(油溶液)、環戊丙酸雌二醇(油溶液或懸浮液)、庚酸雌二醇(油溶液)、十一酸雌二醇(油溶液)以及聚磷酸雌二醇。本文從各種文獻當中收集並分析了臨床上有關以上製劑的雌二醇濃度—時間資料。
薈萃分析當中,每種製劑的資料皆被處理並擬合到藥代動力學模型上;此外,還測定了一些指定的藥代動力學引數。分析結果則就雌二醇注射劑之特性進行了討論,包括曲線形狀、持續時間、雌激素之暴露、不同個體及研究當中的差異等。
基於現有結果,本文也探討了《跨性別護理指南》對雌二醇注射劑之使用建議。現有《指南》的建議用量似乎過多,而注射間隔則顯得過長。基於本次薈萃分析,這些《指南》應該重新評估其用量建議。
最終,此次分析所擬合的雌二醇濃度曲線,被整合到一個基於可互動網頁的注射用雌二醇模擬器,以供女性傾向跨性別者及服務她們的醫療工作者使用,幫助指導醫療決策。
前言
雌二醇是女性化激素治療中主要的雌激素來源;針對不同用藥途徑,業已有了相應形態。最常見的形態包括口服片、舌下含服錠劑、透皮劑以及注射劑。在許多國家(例如歐洲大部分地區),雌二醇注射劑已停產,因此無法用於女性化激素治療 (Glintborg et al., 2021);然而,不少女性傾向跨性別者仍在使用,尤其在美國和自行用藥(DIY)的群體中。常用的注射劑包括:戊酸雌二醇(EV)、環戊丙酸雌二醇(EC)和庚酸雌二醇(EEn),皆為油溶液。
注射劑相較其它雌二醇形態,具有以下特點:更低的開銷、更容易達到高雌二醇濃度以便壓制睪酮的能力、更少的用藥頻率、以及理論上更小的健康風險(相對口服同等劑量而言,例如可避免肝臟首渡效應)(Aly, 2020);這些特點使得其在女性化激素治療當中廣受歡迎。注射帶來的高雌二醇濃度對於單服雌二醇療法也大有裨益:這避免了抗雄製劑的使用。
臨床上使用的雌二醇注射劑,由雌二醇酯組成,而非雌二醇本身。這些雌二醇酯作為油溶液或水晶體懸浮液被注射到肌肉或脂肪下之後,會貯存於注射位點並緩慢釋放。釋放之後,其作為雌二醇的前體,被迅速代謝為雌二醇。如果用於肌注的是雌二醇本身(水溶液或油溶液),其很快就被吸收,持續時間也很短。由於具有親脂性,臨床使用的注射用雌二醇酯之脂溶性,比雌二醇更高 (透過測定油水分配係數而知,表格);當作為油溶液被肌注或皮下注射,其親脂性會減緩其釋放速率,因此持續時間也更長。對於脂肪酸酯(例如 EV、EEn、十一酸雌二醇等),酯的分子鏈越長,親脂性越高,釋放速率也更慢,從而達到濃度峰值所需時間和作用時間更長 (Edkins, 1959; Sinkula, 1978; Chien, 1981; Kuhl, 2005; Kalicharan, 2017; Vhora et al., 2019)。
儘管注射劑的持續時間,皆取決於雌二醇酯的型別(尤其是物化特性);但其性狀各異,注射後產生的效果亦有不同(Enever et al., 1983; Aly, 2019)。其中,油溶液的持續時間,依雌二醇酯的型別與所用油載體而定;而水溶液則取決於雌二醇酯晶格的性狀與體積(Chien, 1981; Enever et al., 1983; Aly, 2019)。聚磷酸雌二醇,作為一種聚合酯,具有相較雌二醇更高的親水性(水溶性),其表現亦與其它注射劑有異。其由多個透過磷酸酯連結的雌二醇分子構成(一個大分子平均包含 13 個雌二醇分子),注射後分解很慢,因此持續時間也很長。雌二醇酯用於注射,的確可以延長雌二醇作用時間;根據其成分,持續時長從數日到數月不等 (表格)。
在有關跨性別健康的文獻當中,對雌二醇注射劑之藥代動力學的研究與評述相當少見。現有的《跨性別激素治療指南》關於注射劑僅有簡略的介紹與用量建議,而這貌似基本上出自專家觀點 (例如 Deutsch, 2016a; Hembree et al., 2017)。迄今已有許多關於評估雌二醇注射劑之藥代動力學與雌二醇濃度—時間關係的研究成果發表,但其研究物件僅限於順性別者,而非跨性別者。這些研究成果散落於各處文獻,尚未被綜合起來評述與分析。有一些評述文章,記錄雌二醇注射劑用於激素節育法、更年期激素療法(對於順性別婦女, 例如 Düsterberg & Nishino, 1982; Kuhl, 1986; Kuhl, 1990; Garza-Flores, 1994; Kuhl, 2005)以及雄激素阻斷治療(對於患有前列腺癌的順性別男性, 例如 Gunnarsson & Norlén, 1988)時的藥代動力學。然而,這些文章的研究範圍相當有限。
關於多次使用雌二醇注射劑的資料,儘管愈加稀少,但業已見諸報端 (例如 Gooren et al., 1984; 圖表)。至於對多次注射的模擬,迄今已有對於聚磷酸雌二醇的模擬結果 (Henriksson et al., 1999; Johansson & Gunnarsson, 2000);但對於其它雌二醇注射劑,則尚未有所探索。與此相反的是,有關睪酮注射劑,已有了充足的評述文獻與模擬(例如 Behre, Oberpenning, & Nieschlag, 1990; Behre & Nieschlag, 1998; Behre et al., 2004; Nieschlag & Behre, 2010; Nieschlag & Behre, 2012)。
筆者為女性傾向跨性別者及為之服務的醫療工作者,開發了一款基於網頁的注射用雌二醇模擬器,以幫助其理解使用注射劑時的雌二醇濃度—時間關係。在模擬器的製作過程中,雌二醇水平與曲線形狀在不同研究之間的差異昭然若揭(甚至同一種雌二醇酯的結果也有差別)。起初,此模擬器僅基於一項關於苯甲酸雌二醇(EB)、EV、EC(油溶液)在藥代動力學之直接比較的知名研究,進行曲線的模擬。然而,鑑於不同研究當中雌二醇水平與曲線的明顯差異,讓該專案僅依賴一項研究的資料,是站不住腳的;需要整合多項研究的成果,使模擬結果更貼合已有資料。加入更多研究成果,也意味著可向模擬器新增更多雌二醇注射劑的選項。本文的工作:有關雌二醇注射劑的雌二醇濃度曲線的一次非正式薈萃分析,正是為該模擬器專案而開展的。
研究方法
首先在文獻中檢索報告了和主要雌二醇注射劑(見表 1)相關的雌二醇濃度—時間關係的研究專案。這些注射劑均已在世界不同地區至少一次用於女性化激素治療,而其中戊酸雌二醇(油溶液)、環戊丙酸雌二醇(油溶液)如今正廣泛使用。需要注意的是,部分注射劑現已停產。採用的資料包括雌二醇平均濃度、每名受試者單獨的雌二醇濃度資料、平均峰值濃度(Cmax)以及達峰所需時間(Tmax)。檢索過程在 PubMed、Google 學術 以及 WorldCat 等資料庫上進行,使用了與此關聯的關鍵詞(如雌二醇酯名稱、種類等,以及主要品牌名)。存在關聯者被收錄,以收集資料。其中,會被採用的,只有單次用藥的資料,以及間隔時間足以使雌二醇水平回落至基準線的多次用藥資料(例如間隔一個月用藥的注射用複方避孕藥)。收錄文獻時,並未將受試者的下丘腦-垂體-性腺軸(HPG 軸)之狀態納入考慮。部分注射劑資料稀缺,為此放寬了文獻收錄標準,以儘可能多地收集資料;但如果涉及同一注射劑的研究較多,其中僅包含 1~2 名受試者的價值較低的研究文獻會被排除。如果資料以附圖的形式出現在文獻中(這種情況很常見),其會透過 WebPlotDigitizer 被提取出來。
表 1:主要注射用雌二醇形式(按永續性從低到高排序):
雌二醇酯 | 縮寫 | 形態 | 主要品牌名 |
---|---|---|---|
苯甲酸雌二醇 | EB | 油溶液 | Progynon-B |
戊酸雌二醇 | EV | 油溶液 | Delestrogen, Mesigyna(1), Progynon Depot(2) |
環戊丙酸雌二醇 | EC | 油溶液 | Depo-Estradiol |
水溶懸浮液(3) | Cyclofem(1), Lunellea(1) | ||
庚酸雌二醇 | EEn | 油溶液 | Perlutal(1), Topasela(1) |
十一酸雌二醇(4) | EU | 油溶液 | Delestrec, Progynon Depot 100 |
聚磷酸雌二醇(4) | PEP | 水溶液 | Estradurin |
(1) 作為注射用複方避孕藥,也包含一種孕激素(醋酸炔諾酮、醋酸甲羥孕酮或苯乙酮縮二羥孕酮等)
(2) 俗稱“保女榮”——譯者注
(3) 含微晶 顆粒
(4) 不再上市
收集後的資料會經過一系列整合、建模等處理過程。所有資料均對雌二醇的內源性 分泌做了修正:一般來說,會減去雌二醇水平之基準值;但某些情況下,則需減去雌二醇濃度谷值或參照組的雌二醇濃度,或者參照組的雌二醇濃度。之後,依劑量做了標準化,並依樣本規模進行加權。為儘可能收錄資料,在少數情形中,部分缺失的特定資訊(如雌二醇濃度基準線、達峰用時,受試者體重等)使用了合理的估計量。
其後,資料彙總為平均雌二醇濃度曲線(而非單名受試者的曲線;排除了僅含一名受試者的個別研究專案)。再根據引自多篇論文的一級吸收與清除動力學資料(例如 Colburn, 1981; Wagner, 1993; Fisher & Shafer, 2007; Lixoft, 2008; Abuhelwa, Foster, & Upton, 2015; Certara, 2020),對各種注射劑所對應的曲線以最小二乘迴歸法進行擬合,以契合一室、二室、三室 藥代動力學模型;這些模型反過來和大多數研究專案各自的曲線相吻合。
針對每種注射劑,也額外對所有相關研究專案之曲線做了擬合,以便改進擬合結果;這裡沒有直接用資料進行擬合,是因為此法加大了取樣次數多的研究專案之權重,而用曲線則可避免該問題。Akaike 資訊準則(AIC)也被用於協助擬合過程中的模型選擇上。擬合過程使用了基於 Levenberg-Marquardt (LM) 演算法的 Python 程式庫 Lmfit。雌二醇濃度峰值(Cmax)因其性質與平均濃度曲線不同,而被排除在擬合過程之外;除非有關特定注射劑的資料量過少。異常資料也被排除,以便平衡各擬合曲線下方的面積;這裡有一項準則:如果某曲線下方的面積顯著有異於同種注射劑的一般水平(達 ±50% 以上),那麼該曲線將被排除在外。
接下來,依據每種注射劑的單次用藥曲線、以及對其藥代動力學的分室分析,計算了一些特定的藥代動力學引數。這些引數包括:單次用藥(以 5 mg 計)後的雌二醇濃度峰值(Cmax)、達峰所需時間(Tmax)、曲線下方的總面積(AUC0–∞),以及雌二醇清除半衰期(t1/2)、清除 90% 所需時間(t90%,以 t1/2 × 3.322 計)。
另外,針對多次用藥(每隔 7 天注射 5 mg)並達到穩態的情況,也使用單次用藥時的擬合曲線及其藥代動力學的分室分析,估算了部分藥代動力學引數。這些引數包括:雌二醇濃度達峰所需時間(Tmax)、峰值(Cmax)、谷值(Cmin)、峰谷之差(PTD,也即 Cmax – Cmin)、峰谷比值(PTR,也即 Cmax ÷ Cmin),以及綜合 平均濃度(Cavg)。
多次用藥的模擬,透過堆積多個雌二醇濃度曲線的方式進行。模擬過程所採用的 Tmax 與 Cmax 資料取自上述擬合後的曲線,而非各受試者的平均值;這是因為,大多數研究僅提供了雌二醇平均濃度曲線,使得後者無法計算。
上述計算過程,各採用了相應的藥代動力學方程,並與基於 Microsoft Excel 的外掛:PKSolver (Zhang et al., 2010)的計算結果進行了比對,以檢驗其完備性。
分析結果
以下小節所示圖表,顯示了來自各項研究、經內源性分泌量修正、並統一了攝入量的雌二醇濃度;以及對這些資料的擬合曲線(對於 EEn、EU、PEP 注射劑),或者對各專案曲線的擬合(對於 EB、EC 注射劑)。至於 EV,這兩種擬合方式的結果幾乎一致,故採用了基於資料擬合的曲線。擬合過程排除了研究 Cmax 的專案(但資料量奇缺的 EEn 除外)。由於源資料和三室藥代動力學模型最為契合(Desmos; V3C Fitter),因此該模型被用於所有注射劑的擬合過程,以保持一致性。
苯甲酸雌二醇(EB)
EB 注射劑曾被廣泛用於科學研究,尤其是在闡釋 HPG 軸的功能及動力學上。EB 會用於雌激素激發試驗,以測試 HPG 軸的功能。因其科研用途,相關的雌二醇濃度—時間關係資料很豐富。這裡找到了來自 26 篇著述的 355 人次注射的資料(見表 2)。
表 2:和 EB 注射劑相關的研究專案(Google 表格; Plotly 表格):
專案代號 | 注射人次 | 受試物件 | 用藥量 | 參考文獻 |
---|---|---|---|---|
G75 | 3 | 已去勢、或已絕經婦女 | 27.6 mg | Geppert (1975); Leyendecker et al. (1975) |
K75 | 10 | 正常絕經前婦女 | ~0.15 mg | Keye & Jaffe (1975) |
S75a | 10 | 患有月經不調的絕經前婦女 | 1 mg | Shaw et al. (1975) |
S75b1 | 5 | 正常絕經前婦女 | 0.5 mg | Shaw, Butt, & London (1975) |
S75b2 | 5 | 正常絕經前婦女 | 1.5 mg | 同上 |
S75b3 | 5 | 正常絕經前婦女 | 2.5 mg | 同上 |
L76 | 3 | 正常絕經前婦女 | 3 mg | Leyendecker et al. (1976) |
C78 | 22 | 患有無排卵性不孕症的絕經前婦女 | 1 mg | Canales et al. (1978) |
S78 | 6 | 正常絕經前婦女 | 2.5 mg | Shaw (1978) |
T78 | 19 | 患有高泌乳素血癥的絕經前婦女 12 人,其中 7 人泌乳素恢復正常 (12 人中有 7 人注射兩針) | 1 mg | Travaglini et al. (1978) |
T79 | 18 | 患有高泌乳素血癥的絕經前婦女 9 人 (均注射兩針,分別僅注射 EB 和同時注射孕酮) | 1 mg | Travaglini et al. (1979) |
O80 | 10 | 正服用複方避孕藥的絕經前婦女 | 5 mg | Oriowo et al. (1980) |
C81 | 14 | 產後哺乳期婦女 7 人(注射兩針) | 3 mg | Canales et al. (1981) |
W81 | 19 | 患有高泌乳素血癥與垂體泌乳素瘤的絕經前婦女 | 1 mg | White et al. (1981) |
S82 | 2 | 患有 XX 男性綜合徵的男性 | 5 mg | Schweikert et al. (1982) |
B83 | 10 | 正常絕經前婦女 5 人(注射兩次,分別在服用達那唑前後) | 5 mg | Braun, Wildt, & Leyendecker (1983) |
K84 | 22 | 正服用複方激素藥品的已去勢的絕經前婦女 | 1 mg | Kemeter et al. (1984) |
V84 | 7 | 酗酒、患有肝硬化或脂肪肝的絕經前婦女 | 5 mg | Välimäki et al. (1984) |
G85 | 10 | 未接受激素治療的女性傾向跨性別者 5 人,以及正常男性 5 人 | 2 mg | Goodman et al. (1985) |
A86 | 18 | 患排卵性不孕症和短暫性高泌乳素血癥的絕經前婦女 9 人; 正常絕經前婦女 9 人 | ~5 mg | Aisaka et al. (1986) |
C86 | 27 | 患有功能失調性子宮出血的更年期婦女 | 2 mg | Cano et al. (1986) |
M87 | 5 | 正常絕經前婦女 | 10 mg | Messinis & Templeton (1987a); Messinis & Templeton (1987b) |
S87 | 11 | 正常絕經前婦女 | 1 mg | Sumioki (1987) |
B89 | 20 | 患有排卵性不孕症的絕經前婦女 10 人 (注射兩針,分別在服用 GnRH 促效劑前後) | 2 mg | Bider et al. (1989) |
V93 | 49 | 服用 GnRH 促效劑的絕經前婦女; 其中有婦科疾病者 15 人,正接受生育治療者 6 人(每人 2–3 針) | 2.5 mg | Vizziello et al. (1993) |
E06 | 25 | 有經前情緒波動的絕經前婦女 13 人; 正常絕經前婦女 12 人 | ~2.5 mg | Eriksson et al. (2006) |
擬合曲線排除了曲線下面積顯著有別於平均水平的部分研究專案。一些僅報告了總雌激素水平(而非雌二醇水平)的研究專案亦被排除(Akande, 1974; Weiss, Nachtigall, & Ganguly, 1976)。兩項研究因年代久遠、使用了過時且不準確的驗血方法而被排除(Varangot & Cedard, 1957; Ittrich & Pots, 1965, 表格)。經處理的源資料與擬合曲線見圖 1。
圖 1:已發表的、單次肌注 EB 油溶液之後 7 日內的雌二醇濃度—時間曲線,及其擬合曲線(加粗黑/白線)。曲線已依內源性分泌量進行修正、並調整攝入量為 5 mg,以與分室藥代動力學模型相契合。各曲線隨後也用相同的模型進行擬合。源資料在他處亦有提供(Google 表格; Plotly 表格)。
戊酸雌二醇(EV)
EV 注射劑的相關濃度曲線資料來自:在更年期激素療法、和其它需要雌激素的臨床治療當中的使用,注射用複方避孕藥的使用,以及科研用途。這裡找到了來自 28 篇著述的 309 人次注射的資料(見表 3)。
表 3: 和 EV 注射劑相關的研究專案(Google 表格; Plotly 表格):
擬合曲線排除了曲線下面積顯著有別於平均水平、或僅表示 Cmax 的部分研究專案。一項研究僅報告了雌酮水平(而非雌二醇水平)而被排除(Ibrahim, 1996)。另一項研究因涉及伴隨妊娠終止的孕婦而被排除(Garner & Armstrong, 1977)。還有一項研究被排除,原因是年代久遠、使用了過時且不準確的驗血方法(Ittrich & Pots, 1965, 表格)。經處理的源資料與擬合曲線見圖 2。
圖 2:已發表的、單次肌注 EV 油溶液之後 30 日內的雌二醇濃度—時間曲線,及源資料的擬合曲線(加粗黑/白線)。曲線已依內源性分泌量進行修正、並調整攝入量為 10 mg,以與分室藥代動力學模型相契合。由於對各曲線的擬合結果與此幾乎一致,故直接用資料進行擬合。源資料在他處亦有提供(Google 文件; Plotly 表格)。
環戊丙酸雌二醇(EC)油溶液
EC 油溶液用於更年期激素療法,以及其它需要雌激素的治療當中。然而,其使用率相對於其它注射劑(例如 EV)較低。關於該注射劑的研究專案屈指可數。此處找到了來自 4 篇著述的 49 人次注射的資料(見表 4)。
表 4: 和 EC 油溶液注射劑相關的專案(Google 表格; Plotly 表格):
專案代號 | 注射人次 | 受試物件 | 用藥量 | 參考文獻 |
---|---|---|---|---|
R73 | 6 | 性腺發育不良的青春期女生 | 1–2 mg | Rosenfield et al. (1973); Rosenfield & Fang (1974) |
B80 | ~5 | 正常絕經前婦女 | 10 mg | Buckman et al. (1980) |
O80 | 10 | 正服用複方避孕藥的絕經前婦女 | 5 mg | Oriowo et al. (1980) |
L96 | 28 | 注射前正接受口服雌激素治療、隨後停藥的已絕經婦女; 其中 16 人有激素性偏頭痛史,另 12 人無此病史 | 5 mg | Lichten et al. (1996) |
擬合過程沒有任何曲線被排除。經處理的源資料與擬合曲線見圖 3。
圖 3:已發表的、單次肌注 EC 油溶液之後 30 日內的雌二醇濃度—時間曲線,及其擬合曲線(加粗黑/白線)。曲線已依內源性分泌量進行修正、並調整攝入量為 5 mg,以與分室藥代動力學模型相契合。各曲線隨後也用相同的模型進行擬合。源資料在他處亦有提供(Google 表格; Plotly 表格)。
環戊丙酸雌二醇(EC)懸浮液
EC 懸浮液僅用於注射用複方避孕藥。許多高質量的相關研究專案因此被納入。這裡找到了來自 9 篇著述的 131 人次注射的資料(見表 5)。
表 5:和 EC 懸浮液注射劑相關的專案(Google 表格; Plotly 表格):
專案代號 | 注射人次 | 受試物件 | 用藥量 | 參考文獻 |
---|---|---|---|---|
F82 | 11 | 正常絕經前婦女 | 5 mg | Fotherby et al. (1982) |
A85 | 8 | 正常絕經前婦女 | 5 mg | Aedo et al. (1985) |
G87a | 7 | 正常絕經前婦女 | 5 mg | Garza-Flores et al. (1987); Garza-Flores (1994) |
G87b | 8 | 正常絕經前婦女 | 5 mg | 同上 |
G87c | 7 | 正常絕經前婦女 | 5 mg | 同上 |
G87d | 8 | 正常絕經前婦女 | 2.5 mg | 同上 |
G87e | 8 | 正常絕經前婦女 | 2.5 mg | 同上 |
G87f | 6 | 正常絕經前婦女 | 2.5 mg | 同上 |
Z98 | 9 | 正常絕經前婦女 | 5 mg | Zhou et al. (1998) |
R99 | 14 | 經外科手術節育的健康絕經前婦女 | 5 mg | Rahimy & Ryan (1999); Rahimy, Ryan, & Hopkins (1999) |
S11a | 15 | 正常絕經前婦女 | 5 mg | Sierra-Ramírez et al. (2011) |
S11b(1) | 15 | 正常絕經前婦女 | 5 mg | 同上 |
T13 | 15 | 正常絕經前婦女 | 5 mg | Thurman et al. (2013) |
(1) 透過皮下注射,而非肌注。
有一項研究儘管使用了皮下注射,但其曲線和同專案內常規肌注方式的曲線相當接近(Sierra-Ramírez et al., 2011, 圖表)。擬合過程中,一些僅含 Cmax 的專案被排除;此外,還排除了一項僅測量了 EC 濃度(而非雌二醇濃度)的研究(Martins et al., 2019, 圖表)。經處理的源資料與擬合曲線見圖 4。
圖 4:已發表的、單次肌注/皮下注射 EC 懸浮液之後 30 日內的雌二醇濃度—時間曲線,及其擬合曲線(加粗黑/白線)。曲線已依內源性分泌量進行修正、並調整攝入量為 5 mg,以與分室藥代動力學模型相契合。各曲線隨後也用相同的模型進行擬合。源資料在他處亦有提供(Google 文件; Plotly 表格)。
庚酸雌二醇(EEn)
EEn 僅用作注射用複方避孕藥的成分。一些相關研究專案因此被納入。此處找到了來自 7 篇著述的 270 人次注射的資料(見表 6)。
表 6:和 EEn 注射劑相關的專案(Google 表格; Plotly 表格):
專案代號 | 注射人次 | 受試物件 | 用藥量 | 參考文獻 |
---|---|---|---|---|
R86a | 1 | 正常絕經前婦女 | 5 mg | Recio et al. (1986) |
R86b | 1 | 正常絕經前婦女 | 10 mg | Recio et al. (1986) |
W86 | 3 | 正常絕經前婦女 | 10 mg | Wiemeyer et al. (1986); Wiemeyer et al. (1987) |
S88 | 14 | 正常絕經前婦女 | 10 mg | Schiavon et al. (1988) |
G89 | 10 | 正常絕經前婦女 | 10 mg | Garza-Flores et al. (1989) |
G94a | 9 | 正常絕經前婦女 | 10 mg | Garza-Flores (1994) |
G94b | 9 | 正常絕經前婦女 | 5 mg | 同上 |
G94c | 7 | 正常絕經前婦女 | 10 mg | 同上 |
M95 | 216 | 正常絕經前婦女 | 10 mg | Martinez (1995) |
以上資料中,有 216 人次注射出自同一專案,且基本僅包含 Cmax 資料。在擬合過程中,來自 Wiemeyer 等人 (1986) 的論著因以較小樣本數(3 人次)計算的曲線下面積異常偏高而被排除;因資料量稀缺,包含 Cmax 資料的專案也被納入擬合。經處理的源資料與擬合曲線見圖 5。
圖 5:已發表的、單次肌注 EEn 油溶液之後 30 日內的雌二醇濃度—時間曲線,及源資料的擬合曲線(加粗黑/白線)。曲線已依內源性分泌量進行修正、並調整攝入量為 10 mg,以與分室藥代動力學模型相契合。源資料在他處亦有提供(Google 文件; Plotly 表格)。
十一酸雌二醇(EU)
EU 曾用於前列腺癌的治療、更年期激素療法,以及其它需要雌激素的臨床治療當中。不過,其已停產多年,目前已不再使用。儘管如此,其仍然是雌二醇注射劑歷史上一個重要的註腳。這裡找到了來自 3 篇著述的 7 人次注射的資料(見表 7)。
表 7:和 EU 注射劑相關的專案(Google 表格; Plotly 表格):
專案代號 | 注射人次 | 受試物件 | 用藥量 | 參考文獻 |
---|---|---|---|---|
G75 | 3 | 已去勢、或已絕經婦女 | 32.3 mg | Geppert (1975)/ Leyendecker et al. (1975), 圖表 |
V75 | 4 | 不明/未描述 | 100 mg | Vermeulen (1975)/ Vermeulen (1977), 圖表 |
不幸的是,以上資料的質量特別低:不僅樣本數少,而且雌二醇水平差別明顯。此外,儘管 EU 的持續時間長達數月,但上述專案僅跟蹤了注射後兩週內的資料。因此,無法基於這些資料為 EU 擬合一個相對準確的曲線——而是基於一種提議,即 EU 的雌二醇濃度曲線下面積約為其它非聚合物雌二醇酯的三分之一。另外還存在少量的多次注射資料,但其無法被整合(Jacobi & Altwein, 1979, 圖表; Jacobi et al., 1980, 圖表; Derra, 1981, 圖表)。經處理的源資料與擬合曲線見圖 6。
圖 6:已發表的、單次肌注 EU 油溶液之後 90 日內的雌二醇濃度—時間曲線,及源資料的擬合曲線(加粗黑/白線)。曲線已依內源性分泌量進行修正、並調整攝入量為 50 mg,以與分室藥代動力學模型相契合。源資料在他處亦有提供(Google 文件; Plotly 表格)。
聚磷酸雌二醇(PEP)
PEP 主要用於前列腺癌的治療,但也見於其它需要雌激素的臨床治療當中(包括乳癌治療、更年期激素療法等)。其曾被廣泛使用,近來似乎已然停產。此處找到了來自 11 篇著述的 114 人次注射的資料,均以患有前列腺癌的男性為物件(見表 8)。
表 6:和 PEP 注射劑相關的專案(Google 表格; Plotly 表格):
專案代號 | 注射人次 | 受試物件 | 用藥量 | 參考文獻 |
---|---|---|---|---|
J76 | 16 | 患有前列腺癌的男性 | 160 mg | Jönsson (1976) |
L79 | 10 | 患有前列腺癌的男性 | 80 mg | Leinonen et al. (1979) |
L80 | 8 | 患有前列腺癌的男性 | 80 mg | Leinonen (1980) |
J82 | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 80 mg | Jacobi (1982) |
N87a | 3 | 患有前列腺癌的男性 | 80 mg | Norlén (1987); Gunnarsson & Norlén (1988) |
N87b | 3 | 患有前列腺癌的男性 | 160 mg | 同上 |
N87c | 3 | 患有前列腺癌的男性 | 240 mg | 同上 |
N87d | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 80 mg | 同上 |
N87e | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 160 mg | 同上 |
N87f | 4 | 患有前列腺癌的男性 | 240 mg | 同上 |
S88a | 9 | 患有前列腺癌的男性 | 160 mg | Stege et al. (1988); Stege et al. (1989) |
S88b | 9 | 患有前列腺癌的男性 | 240 mg | 同上 |
S88c | 9 | 患有前列腺癌的男性 | 320 mg | 同上 |
S96 | 11 | 患有前列腺癌的男性 | 320 mg | Stege et al. (1996) |
H99 | 17 | 患有前列腺癌的男性 | 240 mg | Henriksson et al. (1999); Johansson & Gunnarsson (2000) |
擬合過程中,幾項年代較遠而且資料偏移過大的研究被排除在外。經處理的源資料與擬合曲線見圖 7。
圖 7:已發表的、單次肌注 PEP 水溶液之後 90 日內的雌二醇濃度—時間曲線,及源資料的擬合曲線(加粗黑/白線)。為更好地觀察本圖,濃度最大值被裁剪至 600 pg/mL (~2200 pmol/L)。曲線已依內源性分泌量進行修正、並調整攝入量為 160 mg,以與分室藥代動力學模型相契合。源資料在他處亦有提供(Google 文件; Plotly 表格)。
其它雌二醇注射劑種類
在檢索文獻時,一批有關其它雌二醇注射劑種類的臨床專案也被篩選出來:
- 雌二醇油溶液(Ittrich & Pots, 1965 [圖表]);
- 雌二醇“水基液”(未註明型別,猜測為微晶水懸浮液)(Jones et al., 1978 [圖表]);
- 不同劑型的雌二醇微球(例如 Juvenum-E 品牌)(Garza-Flores, 1994 [圖表]; Espino y Sosa et al., 2019 [圖表]);
- 雌二醇/孕酮粗晶水懸浮液(Garza-Flores et al., 1991);
- 雌二醇/醋酸甲地孕酮微晶水懸浮液(品牌 Mego-E,一種在中國使用的不知名的注射用複方避孕藥)(Yan et al., 1987 [圖表]);
- 二丙酸雌二醇油溶液(品牌 Agofollin)(Presl et al., 1976 [圖表]);
- 苯甲酸雌二醇/苯丙酸雌二醇油溶液(品牌 Dimenformon Prolongatum)(Rauramo et al., 1980; Rauramo, Punnonen, & Grönroos, 1981);
- 苯甲酸雌二醇/苯丙酸雌二醇/丙酸睪酮/苯丙酸睪酮/異己酸睪酮油溶液(Estandron Prolongatum)(Vermeulen, 1975);
- 苯甲酸雌二醇/二壬酸雌二醇/庚酸苯甲酸腙睪酮油溶液(Climacteron)(Sherwin & Gelfand, 1987; Sherwin et al., 1987; Sherwin, 1988 [圖表])。
這些注射劑因其知名度低、資料量少,而未納入本次薈萃分析。此外,為含有多種雌二醇成分的劑型以及微球劑型匹配已有藥代動力學模型,是存在難度的。
有些特定的雌二醇製劑,並未找到相應的雌二醇濃度—時間關係資料;諸如雌二醇水溶液、苯甲酸雌二醇微晶水懸浮液(品牌 Agofollin Depot; Ovocyclin M 等)、丁酸苯甲酸雌二醇/苯乙酮縮二羥孕酮油溶液(一種不知名的注射用複方避孕藥;品牌 Redimen, Soluna, Unijab)等等。
所有雌二醇注射劑的彙總圖表
圖 8 彙總了各注射劑的雌二醇濃度擬合曲線(以攝入量 5 mg 計)。 聚磷酸雌二醇(PEP)除外:其攝入量需相對於其它注射劑高出約 6.5 倍,方可達到相似的雌二醇暴露量; 圖中其曲線下面積遠小於其它雌二醇注射劑(見“討論”一節)。 十一酸雌二醇(EU)因其資料量過少,無法準確獲取其曲線,故排除在圖 8 之外。
圖 8:對已發表的、單次肌注後 20 日內的雌二醇濃度—時間曲線進行擬合的彙總結果。
曲線已調整攝入量為 5 mg;但其中 PEP 在相同劑量下,雌二醇水平要低 6–7 倍,故調整其劑量為其它雌二醇酯的 6.5 倍。
本圖的另一個版本將 X 軸(時間線)延長至 30 天,並排除了苯甲酸雌二醇。
圖 9 顯示了各類雌二醇注射劑每 7 日使用 5 mg(或等價)劑量,達到穩態之後的模擬曲線。 類似於圖 8,PEP 的劑量也調整為較其它注射劑高出 6.5 倍;EU 則仍被排除。
圖 9:各類雌二醇注射劑重複使用並達到穩態之後,三個肌注週期內的模擬曲線。該模擬結果基於已發表的、單次肌注後的雌二醇濃度—時間曲線的擬合結果。其中 PEP 在相同劑量下,雌二醇水平要低 6~7 倍,故調整其劑量為其它雌二醇酯的 6.5 倍。
本圖的另一個版本排除了苯甲酸雌二醇。
如需更多重複用藥後的雌二醇濃度—時間模擬曲線,請參見附屬的可互動的模擬器網頁。
一些特定的藥代動力學引數之彙總
下表顯示了從各雌二醇注射劑的擬合曲線擷取的一些特定藥代動力學引數。 十一酸雌二醇(EU)因其資料量過少,無法準確獲取其曲線及相關引數,故排除在外。
表 9:各雌二醇注射劑單次肌注 5 mg 之後,雌二醇的一些特定藥代動力學引數:
雌二醇注射劑 | 達峰用時 Tmax (天) | 濃度峰值 Cmax (pg/mL) | 清除半衰期 t1/2 (天) | 清除 90% 用時 t90% (天) | 曲線下面積 AUC0–∞ (pg•d/mL) |
---|---|---|---|---|---|
苯甲酸雌二醇 (油溶液) | 0.65 | 971 | 1.2 | 3.9 | 2410 |
戊酸雌二醇 (油溶液) | 2.1 | 295 | 3.0 | 9.9 | 1886 |
環戊丙酸雌二醇 (油溶液) | 4.3 | 155 | 6.7 | 22.3 | 2150 |
環戊丙酸雌二醇 (懸浮液) | 1.2 | 241 | 5.1 | 16.9 | 2096 |
庚酸雌二醇 (油溶液) | 6.5 | 160 | 4.6 | 15.1 | 2183 |
聚磷酸雌二醇(1) | 18.0 | 34 | 28.4 | 94.2 | 2117 |
(1) 劑量調整為單次 32.5 mg(相當於其它雌二醇酯的 6.5 倍)。
下表顯示了從各類雌二醇注射劑重複使用並達到穩態的模擬曲線擷取的一些特定藥代動力學引數。 與表 9 類似,EU 被排除在外。
表 10:各雌二醇注射劑每 7 日肌注 5 mg(或等價)劑量並達到穩態之後,雌二醇的一些特定藥代動力學引數:
雌二醇注射劑 | 達峰用時 Tmax (天) | 濃度峰值 Cmax (pg/mL) | 濃度谷值 Cmin (pg/mL) | 峰谷之差 (pg/mL) | 峰谷比值 | 綜合平均濃度 Cavg (pg/mL) |
---|---|---|---|---|---|---|
苯甲酸雌二醇 (油溶液) | 0.64 | 990 | 29 | 962 | 35 | 344 |
戊酸雌二醇 (油溶液) | 1.9 | 384 | 142 | 242 | 2.7 | 269 |
環戊丙酸雌二醇 (油溶液) | 3.1 | 339 | 262 | 77 | 1.3 | 307 |
環戊丙酸雌二醇 (懸浮液) | 1.0 | 404 | 189 | 214 | 2.1 | 299 |
庚酸雌二醇 (油溶液) | 4.0 | 329 | 288 | 41 | 1.1 | 312 |
聚磷酸雌二醇(1) | 3.2 | 304 | 299 | 5 | 1.0 | 302 |
(1) 劑量調整為每次 32.5 mg(相當於其它雌二醇酯的 6.5 倍)。
清除半衰期(t1/2)是指當雌二醇的分佈達到準平衡之後,雌二醇濃度減少 50% 所需時間——而非雌二醇酯注射過後清除半數所需時間 ;其僅計算雌二醇濃度—時間曲線的清除部分,而排除了雌二醇的吸收與分佈時段(Toutain & Bousquet-Mélou, 2004)。由於貯存的注射劑有藥代動力學的倒掛效應(flip–flop kinetics,即吸收速率比清除速率慢——譯者注),並且雌二醇的血漿半衰期極短(~0.5–2 小時);因此,“雌二醇注射劑的清除半衰期”所描述的,並非雌二醇從血漿清除的過程,而是雌二醇自注射位點吸收的過程(Toutain & Bousquet-Mélou, 2004; Yáñez et al., 2011)。
討論
資料的質量、侷限性以及在各研究專案之間的差別
各雌二醇注射劑的擬合曲線之準確性,會被其已有資料所限制。各注射劑的資料之多少以及質量,皆有分別。例如,有關戊酸雌二醇(EV,油溶液)與環戊丙酸雌二醇(EC,水懸浮液)的資料相當完備;而有關 EC(油溶液)與庚酸雌二醇(EEn,油溶液)的資料則較為有限。有部分注射劑的濃度—時間曲線在特定時段的取樣量不足,例如:苯甲酸雌二醇(EB,油溶液)在曲線的早期、EEn 油溶液在曲線的大部分時段、以及聚磷酸雌二醇(PEP)在曲線的後期。至於十一酸雌二醇(EU,油溶液),其資料量並不足以準確擬合其曲線。這些注射劑的擬合曲線與特定藥代動力學引數,需要透過不完整的資料來解讀;大多數情況下,其不應視為精準的定量,而應作為大致的估測,而且其勢必會隨更多、質量更好的資料而發生改變。事實上,這些曲線與引數常對特定研究專案表現出明顯的敏感度。有關建模方面的抉擇,諸如選擇何種藥代動力學模型、以及是否直接基於源資料進行擬合(而非基於各專案的曲線)等,這些都會對擬合曲線以及選定的藥代動力學引數產生顯著差別。
部分雌二醇注射劑的資料相當稀少;為此放寬了研究專案收錄門檻,以儘可能多地收集資料,使擬合曲線結果更佳,儘管這要承擔部分資料可能不可靠的風險。例如,收錄專案時忽略了受試者的 HPG 軸狀態;再例如,當資料量不足時,會將 Cmax 資料統計在內。
關於 HPG 軸狀態:一些針對有正常週期的婦女的專案會產生更大誤差,這歸咎於內源性分泌的雌二醇水平各異。此外,在性腺完整的婦女身上,突然升高的雌二醇水平,會促使促黃體激素水平在數日內激增,並可導致雌二醇水平處於高位的時間延長(維基百科)。有關該現象更明顯的例子,可見於一項研究中使用 EB 的性腺完整的婦女(Shaw, 1978 [圖表])。許多——若非大多數的話——有關 EB 的專案皆涉及到有完整 HPG 軸的婦女;此類專案相較有關其它種類注射劑的專案顯得並不尋常。
關於 Cmax 資料:有些 Cmax 資料代表“各受試者的雌二醇濃度峰值的平均值”,這和“所有受試者的平均雌二醇濃度曲線之峰值”是兩回事。Cmax 會因檢測規模與時機而與平均濃度曲線峰值產生差異(例如 Oriowo et al., 1980, 圖表; Rahimy, Ryan, & Hopkins, 1999)。關於其原因,舉個例子,各受試者的雌二醇濃度並非都在同一時間達峰,而這種時間差會使得個體的濃度峰值在平均濃度曲線當中被稀釋。不過,無論如何,Cmax 基本上與平均濃度曲線峰值較為接近。Cmax 數值在對 EEn 曲線的擬合過程中被囊括,而對於其它注射劑則被排除;這是因為,有關 EEn 等特定注射劑的雌二醇濃度曲線(平均的、各受試者的)資料相當有限,此時為更好地擬合其曲線,需引入 Cmax。
還有,部分納入了擬合過程的資料來自間隔一個月的多次用藥;而有關間隔一個月多次使用注射用複方避孕藥(含 EEn)的研究已發現,多次用藥後,雌二醇濃度達峰時間可能發生推移(Schiavon et al., 1988; Garza-Flores, 1994)。
即便使用同種雌二醇注射劑,在不同研究專案之間,雌二醇水平與濃度—時間曲線也會有顯著差異。當下對於造成這些顯著差異的原因,尚不完全明確;不過,有些潛在因素被認為可能產生這些差異。
其中一些和製劑、注射方式有關,包括:劑型(如油溶劑、輔料和其它成分、藥品濃度、顆粒大小等),注射量,注射位點(如臀部、大腿、上臂等),注射技術(如使用的力度,以及由此產生的貯存液滴尺寸),注射器死腔,等等。
而另一些因素則與受試者、研究專案有關,包括:驗血方法的差異,受試者樣本特徵的差異(如年齡、體重、性別、種族、運動能力、HPG 軸狀態等),取樣誤差,等等(Sinkula, 1978; Chien, 1981; Minto et al., 1997; Larsen & Larsen, 2009; Larsen et al., 2009; Florence, 2010; Larsen, Thing, & Larsen, 2012; Kalicharan, 2017)。對於一些年份更久遠的專案,其驗血結果的精確度可能更差,受試者人數也往往更少,這尤其增加了專案之間的差異性。這些專案的資料,相較年份更近、取樣數更多的專案,會顯得不大可靠。不過,本文的資料排除標準有助於排除這些異常結果。
本次薈萃分析並未將不同專案之間差異背後的潛在因素納入考慮;如果納入考慮,會相當困難。這是因為,在許多情況下,各個專案並未披露有關這些差異的資訊,而對於這些因素的準確影響與相對重要性的量化研究也很有限。
不過,從其它專案可以得知,不同的油溶劑在注射位點的溶解速度有所差異(Svendsen & Aaes‐Jørgensen, 1979; Schultz et al., 1998; Larsen et al., 2001),而這會產生雌二醇濃度—時間曲線的差別(Ballard, 1978 [摘錄]; Knudsen, Hansen, & Larsen, 1985)。其原因被認為在於親脂性和注射後釋放速率的不同。油脂的粘稠度也被猜測可影響從注射位點逸出的速率(Schug, Donath, & Blume, 2012);然而,目前為止的研究並不支援此猜測(Larsen & Larsen, 2009; Larsen, Thing, & Larsen, 2012)。
不同注射劑所用油溶劑亦可能不一致,即便其包含同一種雌二醇酯。例如,在製藥廠,戊酸雌二醇可製成芝麻油、蓖麻油、或葵花籽油溶液等劑型(表格)。需要留意,這三種油的親脂性較為相似(表格)。
而另一方面,為自行用藥(DIY)的女性傾向跨性別者所採用的自制雌二醇注射劑,通常使用中鏈甘油三酯(MCT)作為油溶劑。這種油(以專利配方 Viscoleo 的形式)被發現,相較芝麻油和蓖麻油等常規溶劑,其在動物體內的溶解速率顯然要快得多(Svendsen & Aaes‐Jørgensen, 1979; Schultz et al., 1998; Larsen et al., 2001)。另外,儘管資料相當有限,但 MCT 已被發現可在人體內產生波動更大、持續時間更短的注射後濃度曲線(Knudsen, Hansen, & Larsen, 1985)。因此,相較製藥廠產品,以 MCT 作為溶劑的雌二醇注射劑,可能會產生截然不同的、不大有利的濃度—時間曲線。
至於其它輔料(例如苯甲醇),或者注射位點、注射量等其它因素,也被發現可影響貯存的注射劑的藥代動力學特性(Minto et al., 1997; Kalicharan, Schot, & Vromans, 2016)。根據劑型不同,油溶劑以外的輔料亦有不同(表格)。
不同專案之間差異所牽涉的還有:對於某種特定的雌二醇注射劑,其雌二醇濃度—時間曲線並非只有一條,而是有很多條;其變數包括劑型、用量/用法、受試者的狀況,等等。因此,本次薈萃分析所測定的擬合曲線,僅僅代表對絕大多數情況下的一種預測;在特定情形下,某種注射劑的真實曲線很可能與此大相徑庭。
對於某種特定的雌二醇注射劑,如果 先單獨對各個專案的資料擬合其曲線,再將各曲線進行擬合,那麼可獲得相較 直接擬合所有原始資料 更加準確的結果;後者會因為某些專案的取樣時間點多,而天然地增加其權重,繼而擴大其對擬合結果的影響,因此存在侷限性。而且,更大的問題是,由於不同專案對曲線的不同部分進行不同程度的取樣,以及這些專案的曲線之間的系統性差異,故直接擬合數據 的方式可能會導致曲線形狀的失真。這些問題皆可透過擬合各專案的擬合曲線而解決。不過,無法將所有專案都進行單獨擬合;因為有些專案的取樣時間點和曲線特徵有限,這妨礙了其曲線的準確擬合。作為例子,Cmax 資料本身無法被正確擬合。綜上,無法對所有雌二醇注射劑都進行對各專案之擬合曲線的擬合。結果就是,各雌二醇酯的擬合方式並非一致,其中有的選擇了直接擬合所有原始資料 (例如庚酸雌二醇、聚磷酸雌二醇)。
儘管存在各種侷限性,但這種有關雌二醇注射劑的聚合分析與建模工作尚未有過先例。本次非正式薈萃分析提供了至今為止最詳盡的、有關這些注射劑的雌二醇水平及其曲線的剖析。
持續時間和曲線形狀
非聚合物類的注射用雌二醇酯油溶液的曲線形狀,與其親脂性高度相關。酯的親脂性越強,則其造成的雌二醇水平峰值越低,濃度—時間曲線也拉得越長。例如,親脂性最弱的雌二醇酯之一:苯甲酸雌二醇,擁有其中波動最大的曲線、最短的持續時間;而環戊丙酸雌二醇、庚酸雌二醇等親脂性更強的雌二醇酯,則擁有相對更平滑、達峰更晚的曲線,以及更長的持續時間。
戊酸雌二醇(EV)的持續時間
在本次薈萃分析中,來自 Oriowo 等人 (1980) (圖表)的知名研究的注射用 EV 的濃度—時間曲線,較整體曲線的波動顯著更大、且持續時間更短。在另一方面,來自年份更近、且質量可能更佳的數項研究的濃度—時間曲線,則更接近於 EV 的整體曲線(例如 Göretzlehner et al., 2002; Valle Alvarez, 2011; Schug, Donath, & Blume, 2012)。值得一提的是,Oriowo 等人 (1980) 使用了一種基於花生油的 EV 劑型,而其與製藥廠裡通常以芝麻油或蓖麻油(及其它輔料)作為溶劑的注射用 EV 有所不同(表格)。此差異可能影響了 Oriowo 等人 (1980) 所描述的曲線。該研究的樣本規模相較上述年份更近者也更少(其樣本只有 9 人次,而另三項則分別有 17 人次、32 人次和 24×2 人次)。如果基於更新近的和全部資料,EV 顯然擁有較 Oriowo 等人 (1980) 所描述的那樣更平滑、更持久的曲線。
環戊丙酸雌二醇(EC)油溶液與庚酸雌二醇(EEn)的持續時間比較
相比於其它幾種注射劑,這兩種注射劑可用的雌二醇濃度—時間關係資料更為稀少,至今也尚無二者之間的直接比較。基於一些有關這兩種注射用雌二醇酯的文獻——尤其是 Oriowo 等人 (1980) 的討論以及一篇對注射用複方避孕藥的藥代動力學的評述(Garza-Flores, 1994, 圖表),EEn 油溶液的持續時間似乎相較 EC 油溶液更長。不過,這項結論僅來自於有限的對相互獨立、只能作間接比較之專案的研究。從 Garza-Flores (1994) 圖表獲取的 EC 油溶液相關資料,其實來自於 Oriowo 等人 (1980) (表格);如果僅依賴這些資料,也需要當心。
這裡最大的顧慮是:正如本次薈萃分析所展示的那樣,同一種雌二醇注射劑的曲線形狀,在不同專案之間也可存在顯著差異。其原因被認為仍未完全定論;不過,這些因素可能包括各專案(同種注射劑)所用劑型的不同。這方面需要提及的是:Oriowo 等人 (1980) 使用了有異於傳統制藥廠出品的 EC 油溶液注射劑的一種 EC 劑型;具體而言,該專案的劑型基於花生油(還包含其它幾種雜質),而製藥廠的上市產品則基於棉籽油(表格)。並且,該專案樣本規模較少(僅 10 人次),故其樣本誤差可能較大。綜上,興許對於一些單獨專案——尤其是像 Oriowo 等人 (1980) 這樣的,需要格外謹慎地作出說明。
有一項規模較小、卻引人注目的有關注射用環戊丙酸睪酮油溶液(6 人次)、和庚酸睪酮油溶液(6 人次)之間直接比較的研究,和當下正在討論的話題相關。該研究發現,使用同等劑量的、除睪酮成分外完全一致的劑型,可產生幾乎一致的睪酮濃度—時間曲線(Schulte-Beerbühl & Nieschlag, 1980, 圖表)。此發現和環戊丙酸睪酮、庚酸睪酮之親脂性(以辛醇-水分配係數預測法做測量)非常近似的事實相一致;例如,直接比較的話,用 ALOGPS 計算得 5.1、5.11,用 ChemAxon logP 計算得 6.29、6.11,用 XLogP3 計算則得 6.4、6.3(表格)。這無疑具有重要意義,因為親脂性被認為是決定油基注射劑的釋放動力學的關鍵因素(Sinkula, 1978; Shah, 2007; Larsen & Larsen, 2009; Larsen, Thing, & Larsen, 2012; Shahiwala, Mehta, & Momin, 2018)。
將酯基部分相同的 EC 與 EEn 的親脂性做比較,也可發現其幾乎一致;例如,用 ALOGPS 預測油水分配係數得 6.47、6.45,用 XLogP3 計算則得 7.1、7.0(表格)。故此,理論上,注射用 EC 和 EEn 會像環戊丙酸睪酮、庚酸睪酮那樣,產生非常近似的曲線——至少假定劑型等其它一切變數皆恆定的情況下。
本次薈萃分析發現,相較於 Oriowo 等人 (1980) 的發現,EC 油溶液的整體曲線顯著更平滑、更持久。這裡需要提及的是:其它包含了 EC 油溶液的研究,皆僅使用了製藥廠出品的 Depo-Estradiol,在其批准用於更年期激素療法的注射間隔下——即每 3–4 週一次 1–5 mg(Depo-Estradiol 說明書),其整體曲線顯得更為穩定。
此外,本次薈萃分析還發現,注射用 EC 油溶液、EEn 油溶液具有基本相似的平滑而又持久的雌二醇濃度—時間曲線。不過,油溶 EC 達峰時間更早;而在曲線的清除部分,油溶 EEn 被清除得更快。無論如何,關於這兩種注射劑,可用的濃度—時間關係資料較為有限;而本次薈萃分析亦無法給出它們有什麼藥代動力學上的真正差異的結論,因為其曲線之間顯而易見的差別有可能僅僅出於統計誤差。
綜上所述,EC 油溶液可能具有較之 Oriowo 等人 (1980) 的發現更平滑、更持久的曲線;而 EC 油溶液、EEn 的曲線近似度可能較先前假設的那樣更高。
環戊丙酸雌二醇(EC)水懸浮液的曲線形狀
儘管 EC 水懸浮液也是一種和 EC 油溶液、EEn 油溶液相似的長效型雌二醇注射劑,但其雌二醇濃度—時間曲線形狀和後兩者皆顯得不同。較之於 EC 油溶液和其它長效型油基注射劑,EC 懸浮液的曲線達峰時間顯然更早。這可能和注射用水懸浮液迥異的貯存原理和獨特特性有關(Aly, 2019)。與此相似的是,注射用醋酸甲羥孕酮懸浮液 (Depo-Provera) 也表現為達峰很早、但持續時間相當長(對於油基注射劑,更長的持續時間常關聯於更晚的達峰時間)(多圖表)。儘管作為注射劑時,水懸浮液往往相對於油溶液持續得更久(Enever et al., 1983; Aly, 2019);但並非所有情況皆如此。EC 懸浮液就顯得相較 EC 油溶液持續得更短,這很有意思。
雌二醇暴露量與效力
將各種非聚合物類注射用雌二醇酯的劑量和注射間隔調整為每 7 天 5 mg之後,平均的雌二醇水平大約在 300 pg/mL(約合 1,100 pmol/L)。相比之下,在絕經前順性別婦女體內,雌二醇分泌量在 200 μg/天(或 6 mg 每月/每週期)左右;而平均雌二醇水平則在 100 pg/mL(約合 370 pmol/L)左右(Aly, 2019)。依雌二醇酯的分子質量進行調整後,特定劑量下的非聚合物類注射用雌二醇酯所達成的雌二醇水平,和絕經前順性別婦女體內卵巢所分泌雌二醇達成的水平相一致(要達到綜合平均 100 pg/mL 的雌二醇水平,需雌二醇酯約 1.2 mg/七天,或經卵巢分泌 1.4 mg/七天)。前述劑量和以下事實有關:注射用戊酸雌二醇被報告具有約 100% 的生物利用度(對於其它非聚合物類雌二醇酯,儘管此類描述更少,但情況應當一致)(Düsterberg & Nishino, 1982; Seibert & Günzel, 1994)。
儘管非聚合物類注射用雌二醇酯的雌二醇濃度—時間曲線不盡相同,但其曲線下面積皆顯得頗為近似。這與不同雌二醇酯之間分子質量,以及雌二醇質量佔比——所有納入評估者皆介乎 62–76%,而排除十一酸雌二醇後,則介乎 69–76%——的差異較小的事實有關(表格)。本次薈萃分析中所展示的曲線下面積的差異,很可能只是出於統計誤差的緣故;真正的差異則未能被證實。這種曲線下面積之近似意味著,同等劑量下,所有非聚合物類雌二醇酯皆可提供大致等量的雌二醇。
另一方面,聚磷酸雌二醇這種酯聚合物所產生的平均雌二醇水平、和曲線下面積,皆比非聚合物類雌二醇酯低了 6–7 倍。這表明,聚磷酸雌二醇所含雌二醇的生物利用度並非 100%,其為臨床上實際所用劑量(40–320 mg/月)相較非聚合物類雌二醇酯更高的事實所佐證;在更年期激素療法、前列腺癌治療等情況下也有相同跡象(維基百科; Estradurin 藥品說明書)。迄今尚未有文獻記載此現象,其緣故也尚不清楚。有這樣一種可能:聚磷酸雌二醇在被分解成雌二醇之前,就有一部分被排出,因此這一部分也未表現出生物活性,從而使得為達到同等雌二醇水平與臨床效果所需劑量變得更高。
對於某兩種特定的雌二醇注射劑,即便可產生同等的總和雌二醇水平,也並不意味著它們必然具有同等雌激素效力——也即,一定劑量下的效力強度。似乎可信的是,在雌激素效力上,像苯甲酸雌二醇這樣具有波動更大的雌二醇濃度—時間曲線的,總和是弱於庚酸雌二醇這般具有波動更小之曲線的。這是因為,特定組織裡的雌激素受體數目有限,從而會在一個閾值上進入飽和狀態。故此,波動更大、峰值更高的雌二醇水平,很可能會被“浪費”,在不同組織裡,“浪費”的程度不一。
另一方面,峰值更高、從而波動更大的雌二醇水平曲線,可能會對肝臟等需要較高雌二醇水平作用的組織產生更大影響(還伴隨有凝血及其它健康風險)(Aly, 2020)。不過,這些可能性僅僅出於猜測和理論。誠然迄今已有一些文獻提及該問題(例如 Parkes, 1937; Bradbury, Long, & Durham, 1953),但這方面的研究還很稀少。故此,當下無法將雌二醇水平在時間上的變化和曲線形狀上的不同,納入到對雌二醇注射劑(或其它雌二醇形態/路徑)之間雌激素效力比較的評估上來。此外,需要提及的是,這些變化還取決於注射間隔,當注射間隔變短、雌二醇水平更穩定時,該變化會被削弱,這些都必須納入考慮。
受試者個體之間的差異
即便採用同種雌二醇注射劑,個體之間也有總和雌二醇水平及其曲線形狀上的很大不同。在本次薈萃分析中,並未納入標準差、95% 範圍等一些衡量個體間差異的指標,因為這需要大幅增加工作量和工作時間——例如從所有專案和分析當中提取出誤差線。不過,此次被收錄的一些研究專案對上述指標都有體現(例如 Oriowo et al., 1980; Derra, 1981, 圖表; Aedo et al., 1985, 圖表; Sang et al., 1987, 圖表; Rahimy & Ryan, 1999, 圖表; Valle Alvarez, 2011, 圖表; Schug, Donath, & Blume, 2012, 圖表)。口服及透皮給予雌二醇所引起的雌二醇水平的高度差異,已被確定無疑(Kuhl, 2005; 維基百科)。
注射用非聚合物類雌二醇酯在這方面的差異,應當會更小,因為其生物利用度看來皆接近完全。然而,似乎即便採用同樣形態的注射用雌二醇,個體之間的差異仍相當大。比方說,單種注射用雌二醇劑型所適合的劑量和注射間隔,在每個個體上皆有顯著差別。這就體現出驗血的重要性:其可確保雌二醇注射劑的使用不會出現過量或不足的情況——過量會增加血栓等健康風險(Aly, 2020),而劑量不足則會導致睪酮的壓制和臨床療效欠佳。
對臨床指南和劑量建議的剖析
一些跨性別健康臨床指南(另見 Aly, 2020)提供了有關注射用戊酸雌二醇(油溶液)與環戊丙酸雌二醇(油溶液)之劑量、注射間隔的建議(見表 11);對於其它很少用於跨性別醫學上的雌二醇注射劑,則未提供推薦劑量。在不同指南之間,戊酸雌二醇、環戊丙酸雌二醇的推薦劑量有較大差異;而推薦的注射間隔則恆定於每 1–2 週一次。戊酸雌二醇的劑量從 2–20 mg/周到 5–80 mg/兩週不等;而環戊丙酸雌二醇的劑量從 <1 – 10 mg/周到 <2 – 80 mg/兩週不等。
作為參考,當下最主流的用於跨性別激素治療的臨床指南,來自於美國內分泌學會和加州大學舊金山分校(UCSF)(Aly, 2020);其中,美國內分泌學會版《指南》對這兩種注射劑的推薦劑量皆為 2–10 mg/周、或 5–30 mg/兩週(Hembree et al., 2017);UCSF 版《指南》則推薦使用 <20 – 40 mg/兩週的戊酸雌二醇,以及 <2 – 5 mg/兩週的環戊丙酸雌二醇(如發生週期性不良反應,亦可縮短至一週並將劑量減半)(Deutsch, 2016a)。
表 11:在《跨性別醫學臨床指南》中所推薦的雌二醇注射劑(尤指戊酸/環戊丙酸雌二醇)之用量與注射間隔(1):
指南 | 雌二醇酯 | 用量範圍及注射間隔 |
---|---|---|
美國內分泌學會 / Hembree et al. (2017) | 戊酸/環戊丙酸雌二醇 | 肌注 2–10 mg/周或 5–30 mg/兩週 |
UCSF / Deutsch (2016b) | 戊酸雌二醇 | 初始低劑量:肌注 <20 mg/兩週 初始劑量:肌注 20 mg/兩週 最高劑量:肌注 40 mg/兩週 備註①:“如有周期性症狀,可將劑量與間隔減半” 備註②:僅用於成年女性傾向跨性別者 |
環戊丙酸雌二醇 | 初始低劑量:肌注 <2 mg/兩週 初始劑量:肌注 2 mg/兩週 最高劑量:肌注 5 mg/兩週 備註同上 | |
UCSF / Olson-Kennedy et al. (2016) | 戊酸雌二醇 | 5–20 mg/兩週 最高劑量:30–40 mg/兩週 備註:僅用於青年女性傾向跨性別者 |
環戊丙酸雌二醇 | 2–10 mg/周 備註:僅用於青年女性傾向跨性別者 | |
芬威健康 / Cavanaugh et al. (2015)(2) | 戊酸雌二醇 | 初始劑量:肌注 5–10 mg/周 通常劑量:肌注 20 mg/兩週 最高劑量:肌注 40 mg/兩週 |
環戊丙酸雌二醇 | 初始劑量:肌注 2.5 mg/兩週 通常劑量:肌注 5 mg/兩週 最高劑量:肌注 10 mg/兩週 | |
Callen-Lorde (2018) | 戊酸雌二醇 | 初始劑量:肌注 10–20 mg/兩週 最高劑量:肌注 20–40 mg/兩週 |
環戊丙酸雌二醇 | 初始劑量:肌注 2.5 mg/兩週 最高劑量:肌注 5 mg/兩週 | |
Davidson et al. / Tom Waddell 健康中心 (2013) | 戊酸/環戊丙酸雌二醇 | 初始劑量:肌注 20–40 mg/兩週 平均劑量:肌注 40 mg/兩週 最高劑量:肌注 40–80 mg/兩週 |
Bourns / 舍邦健康 / 安大略彩虹健康專案 (2019) | 戊酸雌二醇 | 初始劑量:3–4 mg/周或 6–8 mg/兩週 通常劑量:不定 最高劑量:10 mg/周 |
不列顛哥倫比亞省跨性別護理服務,Trans Care BC (2021) | 戊酸雌二醇 | 初始劑量:肌注或皮下注射 5 mg/周 通常劑量:肌注或皮下注射 10–20 mg/周 部分人可接受每兩週使用兩倍劑量 |
Dahl et al. / 溫哥華沿岸健康專案 (2015) | 戊酸雌二醇 | 肌注 20–40 mg/兩週 備註:“僅作為雌激素治療的替代選項,使用 3–6 個月” |
歐洲性醫學會 / T’Sjoen et al. (2020) | 戊酸雌二醇 | 肌注 5–30 mg 每週至每兩週 |
環戊丙酸雌二醇 | 肌注 2–10 mg/周 | |
TransLine (2019) | 戊酸雌二醇 | 初始/通常劑量:肌注 5–10 mg/周 最高劑量:肌注 20 mg/周 |
環戊丙酸雌二醇 | 初始/通常劑量:肌注 1.25–2.5 mg/周 最高劑量:肌注 5 mg/周 |
(1) 還有些其它《指南》,其推薦劑量與間隔顯然直接引用自美國內分泌學會版、或 UCSF 版《指南》,故未在此列出;但可於他處查閱(Aly, 2020)。
(2) 芬威健康已於 2021 年更新了其《指南》——譯者注
在本次非正式薈萃分析中,隨著將主流《跨性別臨床指南》推薦的戊酸/環戊丙酸雌二醇劑量與使用間隔納入考慮並加以比較,許多顧慮浮出了水面。基於本次分析,相較對其它途徑、或形式(如口服、透皮等)的雌二醇推薦使用的劑量,顯然,這些對於注射劑的推薦劑量與間隔會導致雌二醇暴露量更高。以 5 mg/周的劑量注射任意一種非聚合物類雌二醇酯之後,已可達到超生理的平均約 300 pg/mL (約合 1,100 pmol/L) 的雌二醇水平;然而,這些《指南》的推薦劑量可高達 15–20 mg 每週。根據本次薈萃分析,如此劑量所導致的平均雌二醇濃度,將大大超過同一篇指南對女性傾向跨性別者所建議的雌二醇水平範圍;例如,10–20 mg/周劑量下,雌二醇水平範圍可達約 600–1,200 pg/mL(約合 2,200–4,400 pmol/L,見圖 10),而建議的範圍則在 50–200 pg/mL(約合 180–730 pmol/L)(表格)。考慮到絕經前順性別婦女體內雌二醇的正常分泌量——約 1.4 mg/周,或 6 mg 每月或每週期(可提供平均約 100 pg/mL、約合 370 pmol/L 的雌二醇水平)(Aly, 2019),那麼如此高度超生理的雌二醇水平也就不出所料了。
當前,關於高劑量注射用雌二醇酯(如戊酸、環戊丙酸雌二醇)的臨床安全性資料尚有所欠缺,不過已知過大的雌激素暴露量可增加血栓等併發症的健康風險(Aly, 2020)。此類由《指南》推薦的超高劑量應當對其安全性作相當程度的保留。
圖 10:以當下主流的《跨性別護理指南》所優先推薦的劑量與間隔 (5–40 mg/兩週) 注射戊酸雌二醇之後,雌二醇水平的模擬結果。在此間隔下,雌二醇水平在第二次或第三次注射後達到穩態,此後不再累積。 本圖的另一個版本將劑量與間隔減半,即 2.5–20 mg/周。
筆者已於他處列出有關雌二醇注射劑在總和雌二醇暴露量上可與其它形態、路徑大致相當的,用於女性傾向跨性別者的劑量(Aly, 2020)。其中對於注射用非聚合物類雌二醇酯,劑量從 1–6 mg/周不等,對應於“低劑量”到“超高劑量”療法(圖表)。相較於許多現有《指南》所推薦的那樣,上述劑量範圍應該更適合女性傾向跨性別者使用。在女性化激素治療中,儘管在不服用抗雄製劑的情況下,較高的雌二醇水平對睪酮的抑制效力,可較正常生理水平更強;但是,這顯然只需適度超生理的水平(約 200–300 pg/mL,合 730–1,100 pmol/L)便可形成強力壓制(Aly, 2020; Langley et al., 2021; Aly, 2020)。有鑑於此,注射用雌二醇的劑量無需過高。
有些像美國內分泌學會版這樣的《指南》,會給戊酸、環戊丙酸雌二醇推薦相同的劑量與間隔;而 UCSF 版等其它《指南》則為其分別推薦不同的劑量。令人擔憂的是,UCSF 版《指南》推薦劑量的差別可達一個數量級——即 <20 – 40 mg/兩週(戊酸雌二醇)對比於 <2 – 5 mg/兩週(環戊丙酸雌二醇);這兩種雌二醇酯顯然可產生相似的平均雌二醇水平(5 mg/周劑量下,可達 300 pg/mL 或 1,100 pmol/L),並且其雌二醇濃度—時間曲線形狀差得不太多——差別只在,環戊丙酸雌二醇的稍微更平滑、更持久罷了。因此,對它們而言,採用相仿的劑量應該更合適。而這也得到以下事實的支援:在一次針對這兩種雌二醇酯的集中臨床開發計劃裡,順性別婦女注射的複方避孕藥所含戊酸、環戊丙酸雌二醇之劑量相當(均為每月一次 5 mg),而該劑量也是被仔細測定過的(Garza-Flores, 1994; Newton, d’Arcangues, & Hall, 1994; Sang, 1994; Toppozada, 1994)。該計劃還包含了一些關於不同劑量及直接比較的研究專案。基於本次薈萃分析,UCSF 版《指南》的推薦劑量可導致戊酸雌二醇攝入的顯著過量,以及環戊丙酸雌二醇攝入的潛在不足。
現有跨性別健康指南對戊酸、環戊丙酸雌二醇(油溶液)之注射間隔的建議,是每 1–2 週一次。其中,儘管在技術層面上,兩週的間隔對於這兩種注射劑皆可行;但如此間隔顯然會引起雌二醇水平的大幅波動,即峰值很高、谷值很低。而對於短效性的戊酸雌二醇,該現象尤其明顯(見圖 10、圖 11)。這種大幅波動可能產生一些未知效應;而要達到適宜的睪酮壓制作用,則有賴於持續較高的雌二醇水平。考慮到以上事實,應當建議,為這些注射劑優先推薦採用每週一次的注射間隔。這樣會讓雌二醇水平更加穩定,減少可能因其偏高、或偏低而產生的問題(見圖 11)。
當然,對於戊酸雌二醇,可採用更短的注射間隔(每 5 天一次),以進一步降低雌二醇水平的變化幅度;而另一方面,對於長效型的環戊丙酸(或庚酸)雌二醇油溶液,可採用每 10 天至兩週一次的注射間隔——這裡假定這些間隔時間皆可較好地被人體接受,且睪酮仍被充分抑制。(見圖 11)
在選用不同注射間隔時,需要按間隔之長短來相應調整劑量之高低,以確保雌二醇總暴露量相當;例如,對於非聚合物類雌二醇酯,高劑量下:3.5 mg/五天、5 mg/七天、7 mg/十天、或 10 mg/十四天。
圖 11:高劑量戊酸雌二醇/環戊丙酸雌二醇(油溶液)在不同注射間隔下產生的雌二醇水平的模擬結果。劑量已依間隔之長短而相應調整,以使雌二醇總暴露量相當。
前述對《跨性別護理指南》建議的雌二醇注射劑用量、間隔產生的擔憂,引出了一個問題:這些建議用量是如何確立的?很遺憾,現有《指南》基本沒有描述它們是如何得出這些用量建議的,也不常引用外部資料來支援之。需要注意,UCSF 版《指南》所推薦的用量與間隔,和 1960 年代末 Christian Hamburger 及 Harry Benjamin 在最早一部和跨性別者有關的醫學課本上所建議的相比較,幾乎完全一致(Hamburger & Benjamin, 1969)。後者的推薦劑量為:10–40 mg/兩週(戊酸雌二醇),和 2–5 mg/兩週(環戊丙酸雌二醇);不過其作者還補充,在 4–8 個月過後,可每隔四周注射相同劑量。這些用量建議很明顯是在對血漿雌二醇的檢測得到普及、現代藥代動力學的研究出現之前制定的;因此,至少在這些《指南》上的用量建議,顯然主要基於過往專家建議和長期歷史慣例,而非藥代動力學或臨床資料。早期為達到更長的持續時間、更便利的注射間隔,可能在特定雌二醇注射劑(即戊酸雌二醇)上採用了很高的劑量;但顯然,當時尚未產生對過大的雌激素暴露量導致的風險(如血栓)的認知,而這些劑量也許從未經過修訂。
之所以針對女性傾向跨性別者的注射用雌二醇推薦用量長期保持不變,可能是因為:
- 跨性別健康領域對這方面的研究和投入一直不足;
- 相比於其它雌二醇形態,注射用雌二醇並不常用;
- 不少醫師使用它們時,只會測量雌二醇水平的谷值——也就是下一次注射進行前的水平(例如 Mueller et al., 2011; Chantrapanichkul et al., 2021; Cirrincione et al., 2021)。
關於第三點,需要留意:該谷值僅代表雌二醇注射劑所產生的曲線的最低點,其會相當程度地誤導對平均、總和雌二醇暴露量的認識。無論如何,關於由當下為女性傾向跨性別者推薦的雌二醇注射劑用量,所造成的超高雌二醇水平,文獻上並非沒有察覺(例如 Gooren, 2005; Spack, 2013; Deutsch, 2014; Chantrapanichkul et al., 2021; Glintborg et al., 2021; Tassinari & Maranghi, 2021; Le, Huang, & Cirrincione, 2022)。
此外,據有關女性傾向跨性別者的臨床研究所述,雌二醇注射劑在臨床通常所用劑量下,會引起很高、或者超高的雌二醇水平(例如 Kronawitter et al., 2009 [表格]; Mueller et al., 2011 [表格]; Sharula et al., 2012 [相關資料]; Nelson et al., 2016 [表格]; LaBudde, Craig, & Spratt, 2020; Chantrapanichkul et al., 2021 [表格]; Cirrincione et al., 2021 [表格])。
在所有已被調查的跨性別激素治療指南中,只有 UCSF 版《指南》(Deutsch, 2016b)和舍邦健康/安大略彩虹健康專案版《指南》(Bourns, 2019)在其有關注射用雌二醇的討論中引用了藥代動力學文獻。這些文獻包括:Düsterberg & Nishino (1982);Sierra-Ramírez 等人 (2011);以及 Thurman 等人 (2013)。看到一些《指南》談到注射劑時會考慮已發表的藥代動力學資料,值得讚賞;不過關於其引用的研究專案,有幾點存在擔憂。
Düsterberg & Nishino (1982) 在其對注射用戊酸雌二醇的研究中,僅有極小規模的樣本數(2 人次);其雌二醇水平結果因異常偏高,而被本次薈萃分析所排除。此外,該專案的發現並未在 UCSF 版《指南》的劑量建議中得到引用,因為一旦引用之,其建議劑量勢必大幅減少;而另一方面,Bourns (2019) 提及了該專案,並將戊酸雌二醇的推薦劑量定為 3–4 mg/周或 6–8 mg/兩週——這些劑量比其它《跨性別護理指南》所推薦的都要低,而根據本次薈萃分析,顯然該劑量更適合女性傾向跨性別者使用。
至於 Sierra-Ramírez 等人 (2011) 和 Thurman 等人 (2013) 的專案,儘管從質量而言優於 Düsterberg & Nishino (1982),但描述的均為環戊丙酸雌二醇水懸浮液,而非其油溶液。一般在女性化激素治療當中使用的,都是其油溶液;而此二者之間存在很大不同,有關其水懸浮液的藥代動力學研究不一定能推廣到其油溶液。不過,無論如何,此二者的確可產生相似的雌二醇水平,因此其劑量應該是相當的。
本次薈萃分析只是一項非正式的、未公開發表的研究。儘管如此,基於本次分析的結果以及前述討論,當下大多數跨性別臨床指南所推薦的雌二醇注射劑之劑量顯然高度過量、也不大安全,而且注射間隔顯得過大。將來在雌二醇注射劑方面,跨性別護理指南應考慮對其用量建議重新進行評估;而跨性別醫學界則應努力豐富對其藥代動力學、和針對女性傾向跨性別者的最佳使用方案的資料。鑑於今後短期內有關這些注射劑的臨床資料都會很少,他們還可考慮引入已發表的藥代動力學資料,以指導注射用雌二醇的劑量建議。在有關女性傾向跨性別者使用雌二醇注射劑的方面,有大量可更好地豐富《跨性別護理指南》資訊的現成資料——正如本次薈萃分析所發現和收錄的那樣。
可互動的雌二醇注射劑模擬器網頁
本次針對使用雌二醇注射劑後的雌二醇濃度—時間關係資料的非正式薈萃分析,是為了獲得準確而典型的雌二醇水平曲線,並整合到一個基於網頁的注射用雌二醇模擬器當中,供女性傾向跨性別者及其醫師使用。該網頁可模擬這些注射劑被單次注射和多次重複注射後的曲線。有關該模擬器的說明頁,可於此處查閱:
該模擬器本身可於此處訪問:
未來展望
本次專案將來還可能做進一步的工作。例如,本次薈萃分析可能將納入對使用雌二醇注射劑的個體之間雌二醇水平的差異之評估;再例如,將本次薈萃分析(以及模擬器)延伸至其它激素類製劑,諸如睪酮注射劑以及其它雌二醇形態/路徑(口服、舌下含服、小球)等等,應該相當容易,也具有價值。本文作者已經收集到其中部分製劑的藥代動力學文獻。不過,要完成這些,還需大量時間和精力。
特別鳴謝
這裡要非常感謝 Violet 和 Lila;在本次專案的工作中,他們對於建模的資料匯入和建議都是不可或缺的。此外,還要感謝 Violet 匯出了為本次工作所用的特殊三室藥代動力學模型。另外,不妨瞭解下 Violet 的個人專案 Tilia 與 TransKit ——前者提供的工具可助力跨性別者管理 ta 們的激素轉變過程;後者則是為跨性別激素治療量身打造的藥代動力學模擬庫,目前仍在製作中。最後,要感謝在本文發表前認真審議本文的所有審稿人。
後記
後記一:WPATH SOC8《指南》
2022 年九月,世界跨性別人士健康專業協會(WPATH)釋出了第八版《跨性別及性別多元化人群健康護理標準》(SOC8),其中首次為跨性別激素治療提供建議(Coleman et al., 2022)。該《標準》是現有最權威的跨性別護理指南之一。《標準》為跨性別者所推薦的激素類藥品劑量,顯然大多取自美國內分泌學會 2017 年的跨性別激素治療指南(Hembree et al., 2017)。具體而言,《標準》為女性傾向跨性別者推薦的雌二醇注射劑劑量,為 5–30 mg/兩週或 2–10 mg/周的戊酸或環戊丙酸雌二醇。
除了一張列出以上劑量的表格之外,《標準》並未對注射用雌二醇有任何探討,也未引用任何文獻支援其建議。如本文所述,以上推薦劑量顯然會造成高度過量攝入,注射間隔也過長,安全性可能欠妥。因此,很遺憾,現有主流跨性別護理指南仍在盲目地制訂注射用雌二醇的推薦劑量;其與從已作廢的藥代動力學資料得到的見解南轅北轍,且很可能引起不小的安全性風險,不宜再作推薦。
後記二:文獻上對本文的引用情況
在本站的注射用雌二醇模擬器和此次薈萃分析於 2021 年中發表之後,陸續有多份文獻引用或提及了模擬器及本文。
Hughes 等人 (2022)
Hughes, J. H., Woo, K. H., Keizer, R. J., & Goswami, S. (2022). Clinical Decision Support for Precision Dosing: Opportunities for Enhanced Equity and Inclusion in Health Care. [用於精確劑量的臨床決策支援:增強醫療公平性與包容性的大好前景] Clinical Pharmacology & Therapeutics, 113(3), 565–574. [DOI:10.1002/cpt.2799]:
最後,我們建議針對劑量方面的臨床決策支援系統(CDSS)的開發者,採取迭代、參與式的開發方法。讓利益相關人員參與設計流程,其會制訂最符合使用者需求、更易於接納並使用的解決方案。參與式開發法要求有醫師參與並測試可用性。如在正式的可用性測試與分析當中引入真實終端使用者,則可提高系統質量,增強其效用。88 對於患者,儘管其本身通常不是 CDSS 的終端使用者,但其專業建議(尤其是來自邊緣化群體和患者保護組織的專業建議)可為 CDSS 開發者提供參考。例如,有跨性別者在缺乏明確臨床指導的情況下,整合自身資源以便理解用藥劑量。89 CDSS 的開發者對這些患者會起到很大助益;和他們合作開發,瞭解他們對劑量決策工具的需求,可以提高系統的實用性。
89. Aly, W. An interactive web simulator for estradiol levels with injectable estradiol esters. Transfeminine Science transfemscience.org/articles/injectable-e2-simulator-release/ (2021) Accessed November 1, 2022.
Linet (2023)
Linet, T. (2023). Prise en charge endocrinologique d’une personne trans. [對一名跨性別者的內分泌治療] In Faucher, P., Hassoun, D., & Linet, T. (Eds.). Santé sexuelle et reproductive des personnes LGBT [LGBT 群體的性和生殖健康] (pp. 109–124). Issy-les-Moulineaux, France: Elsevier Masson. [Google 閱讀] [網址] [WorldCat] [摘錄片段] [部分譯文]:
雌激素的選項
雌二醇是最常用的一種雌激素。其可透過口服或舌下含服,用於無明顯心血管風險的女性傾向跨性別者。如有相關風險,一般建議採用經皮製劑(如貼片、凝膠等)。
雌二醇的初始劑量為口服 2 mg,此後每 2–3 個月提高 2 mg,至最佳目標為止[1]。對於貼片,初始劑量為 50 或 100 μg;對於凝膠,初始劑量為 2.5 g。這意味著,口服、舌下含服及貼片的最佳劑量目標分別為 6–8 mg/天、3–4 mg/天及 300–400 μg/天(見表 11.1)。
就診者可能會表示,其不願使用處方開出的雌激素,而會自行使用雌激素注射劑。此時,可用來自 Transfeminine Science 的注射劑模擬器(transfemscience.org/misc/injectable-e2-simulator/),與其共同評估最佳劑量。可對注射(針頭)可能帶來的風險進行預防。相關組織可幫助其獲取適用於此療法的 40 mm 長、25G 規格的針頭。
後記三:Herndon 等人 (2023) 所作論文
2023 年三月,一篇有關注射用雌二醇用於女性傾向跨性別者的論文被線上發表:
- Herndon, J. S., Maheshwari, A. K., Nippoldt, T. B., Carlson, S. J., Davidge-Pitts, C. J., & Chang, A. Y. (2023). Comparison of Subcutaneous and Intramuscular Estradiol Regimens as part of Gender-Affirming Hormone Therapy. [性別肯定激素治療中雌二醇以皮下、肌肉注射時的對比] Endocrine Practice, 線上先行發表(advance online publication). [DOI:10.1016/j.eprac.2023.02.006] [網址]
該研究是對在 Mayo 診所接受激素治療的女性傾向跨性別者各自的注射用雌二醇方案的一次回顧性分析。注射用雌二醇的劑量由醫師根據雌二醇水平、睪酮抑制程度、女性化目標等進行調整,此後該診所的研究者對這些臨床資料進行回顧性研究。研究旨在將雌二醇經皮下、肌肉注射後的情況進行比較;不過,該研究還對注射用雌二醇的一般考慮因素進行評定——例如劑量、雌二醇水平、睪酮抑制程度、雌二醇酯的型別(戊酸雌二醇與環戊丙酸雌二醇的比較),以及雌二醇單藥療法和雌二醇、抗雄製劑聯合療法的比較等。
論文寫道,其為迄今規模最大的有關注射用雌二醇用於女性傾向跨性別者的研究,也是首次對皮下、肌肉注射用雌二醇用於女性傾向跨性別者的情況做直接比較的研究。
注射用雌二醇的劑量按美國內分泌學會 2017 年版《指南》建議的目標激素範圍進行調整(即雌二醇高於 100 pg/mL,或 367 pmol/L;睪酮低於 50 ng/dL,或 1.7 nmol/L)。雌二醇水平僅以液相色譜—質譜聯用法(LC–MS/MS)進行測定;而睪酮水平的測定方法並未提及。對於在每次注射之後何時進行取樣,論文作者寫道:
- “未規定注射後何時進行取樣。”
- “據我們的經驗,雌二醇濃度大多在注射間隔中期進行測定;但儘管取樣時間點可能會影響到結果及其誤差,我們仍無法肯定地說應該在何時取樣。”
該論文僅對每個個體最近一次驗血結果進行分析,而忽略了早前的結果。劑量按每週平均量進行分析;忽略注射間隔(一週或兩週一次)。
研究中共有 130 名正接受注射用雌二醇治療的女性傾向跨性別者。其中,56 人採用肌肉注射(肌注),74 人採用皮下注射(皮注)。治療持續時長的中位數均為 3.0 年。絕大多數人每週注射一次(肌注 91.1%,皮注 98.6%),餘下 6 人每兩週注射一次。類似地,絕大部分人注射戊酸雌二醇(肌注 89.3%,皮注 86.5%),其餘 16 人注射環戊丙酸雌二醇。論文未提及注射劑所用溶劑,但可以肯定均為油溶劑。
肌注組、皮注組所用雌二醇劑量如下(組別之間的劑量差距較小,但具有統計學意義,P = 0.005):
中位數 | 四分位間距 | 範圍 | |
---|---|---|---|
肌注劑量(每週一次) | 4 mg | 3–5.15 mg | 1–8 mg |
皮注劑量(每週一次) | 3.75 mg | 3–4 mg | 1–8 mg |
肌注或皮注劑量(每兩週一次) | 8.5 mg | – | 6–16 mg |
肌注組、皮注組的雌二醇水平如下(差距很小,無統計學意義,P = 0.70):
中位數 | 四分位間距 | 範圍 | |
---|---|---|---|
肌注組雌二醇水平 | 189.5 pg/mL | 126.8–252.5 pg/mL 或 122.5–257 pg/mL | 約 33–575 pg/mL |
皮注組雌二醇水平 | 196 pg/mL | 125.3–298.5 pg/mL | 約 23–581 pg/mL |
肌注組、皮注組達到目標雌二醇水平範圍(100 pg/mL 以上)的個體分別佔 78.6%、82.4%。論文還提供了兩組之間雌二醇劑量以及其雌二醇水平的分佈圖比較(圖表)。從圖中可知,肌注組個體在點狀分佈圖上層的分佈要多於皮注組。
兩種雌二醇酯的劑量對比如下:
中位數 | 四分位間距 | |
---|---|---|
戊酸雌二醇(肌注,每週一次) | 4 mg | 3–5.45 mg |
環戊丙酸雌二醇(肌注,每週一次) | 4 mg | 2.25–5 mg |
戊酸雌二醇(皮注,每週一次) | 4 mg | 3–4 mg |
環戊丙酸雌二醇(皮注,每週一次) | 3 mg | 2–3 mg |
兩種雌二醇酯之間的劑量差異很小,其中肌注組內的無統計學意義(P = 0.51);而皮注組內的具備統計學意義(P = 0.025)。論文未提供兩種雌二醇酯引起的雌二醇水平對比資料。
在多重線性迴歸分析中,經多因素校正後(注射途徑、體重指數——即 BMI、抗雄製劑的使用、是否已接受性腺切除術等),雌二醇水平與注射劑量呈顯著正相關(P < 0.001)。每 1 mg/周的劑量可引起雌二醇水平上升 57.42 ± 10.46 pg/mL(估計值 ± 標準差)。其它因素(包括 BMI)均不會對雌二醇水平產生有統計意義的影響。據論文作者所述,這種正相關性提示需要從較低的初始劑量開始治療,並配合對激素水平的密切監視來逐漸上調劑量。
肌注組、皮注組中性腺完整的人群的睪酮水平,分別為 11 ng/dL(四分位間距 0–19.8 ng/dL)和 11 ng/dL(0–20 ng/dL);其差異無統計學意義(P = 0.92)。
肌注組、皮注組中睪酮抑制充分的個體分別佔比 84.6%、86.6%。但是,每兩週注射一次的人群(6 人)的雌二醇及睪酮水平全部達到目標範圍。
研究中大多數個體同時加用一種抗雄製劑,多為蘇拉通或非那雄胺。其餘 17 人接受注射用雌二醇單藥治療(即無抗雄製劑),也接受了激素水平的測定;這 17 人的劑量中位數為 4 mg(四分位間距 3–6 mg),雌二醇水平中位數則為 220 pg/mL(四分位間距 180–264 pg/mL)——此水平明顯高於整個實驗組。這 17 人的雌二醇水平全部達到了治療目標(100 pg/mL 以上),而睪酮水平達標的(50 ng/dL 以下)佔比 88.2%。論文作者提到,接受注射用雌二醇單藥治療的人群大部分都能得到睪酮的充分抑制,但如果抑制不充分,可能需要更大的劑量和更高的雌二醇水平。
Herndon 等人 (2023) 提到,現有的為女性傾向跨性別者所推薦的注射用雌二醇劑量,為 2–10 mg/周或 5–30 mg/兩週;其引用了美國內分泌學會 2017 年版《指南》(Hembree et al., 2017)和 UCSF 2016 年版《指南》(Deutsch, 2016a)。他們還指出,UCSF《指南》所推薦的環戊丙酸雌二醇劑量,要小於戊酸雌二醇,因為兩種酯的藥代動力學特性不同(引用了 Oriowo 等人 (1980) 的觀點)。然而,其指出兩種酯之間觀測到的差異很小,並對其是否有臨床相關性提出質疑。
論文作者還委婉地批判了現有《指南》作出的推薦劑量,並建議採用他們的資料來指導用藥劑量。相關片段如下:
現有《指南》在制訂非腸胃途徑給藥劑量時所參考的早前研究,有的樣本規模小,有的在其預先制定的(性別肯定激素治療)方案裡未作雌二醇劑量的調整或者激素濃度的指標安排,這導致其不夠理想。 [摘自對 Deutsch, Bhakri, & Kubicek (2015) 與 Mueller et al. (2011) 等論文的討論]
總而言之,現有《指南》在制訂非腸胃途徑的雌二醇推薦劑量時所參考的研究,不僅數目有限,而且有關所達到的激素濃度的資料不完備,也未將皮下注射作為一種選項討論。本研究所用雌二醇劑量,無論肌注還是皮注,皆成功讓血清雌二醇濃度達到了順性別婦女的範圍內。最重要的是,本研究所用劑量相對於現有《指南》及《共識》[1, 2] 所推薦的初始及維持劑量,減少了一半以上,同時還實現了對睪酮的抑制。
使用劑量低於臨床實踐指南的非腸胃途徑的注射劑,即可達到治療所需的雌二醇濃度。和早前資料不同,我們的資料可視為非腸胃途徑雌二醇的初始及維持劑量參考。
Herndon 等人 (2023) 總結認為:
- 注射用雌二醇無論是以肌注、還是以皮注的方式,皆可使女性傾向跨性別者的雌二醇水平達到治療目標。
- 兩種注射技術所需劑量並無有意義的差別,不過為達到治療目標,肌注所需劑量可能要略多一點。
- 要達到女性傾向跨性別者治療所需的雌二醇水平,其注射用雌二醇之劑量並不需要既往《指南》及其它已發表材料所建議的那麼高。
- 臨床使用注射用雌二醇時,不僅要探討肌注途徑,還要探討皮注,針對每個患者的情況實現“一人一方”。
最後,他們號召開展更多有關注射用雌二醇用於女性傾向跨性別者的臨床研究,以評估其臨床效果、女性化效果,以及相較於其它途徑的額外風險及收益。
Herndon 等人 (2023) 的發現與本次薈萃分析的結論相吻合,令人欣喜。據本次薈萃分析所述,如果雌二醇水平與劑量呈線性相關,那麼每 1 mg/周的非聚合物類雌二醇酯(如戊酸雌二醇、環戊丙酸雌二醇油溶液)透過肌注可使雌二醇水平平均上升約 60 pg/mL——而 Herndon 等人 (2023) 以線性迴歸模型所得的為每 1 mg 引起 57 pg/mL 增長。
相應地,每週一次 4 mg 的劑量應可達到 250 pg/mL 左右的綜合平均雌二醇水平——而 Herndon 等人 (2023) 發現,每週 3.75–4 mg 的劑量中位數可達到 190–196 pg/mL 的雌二醇水平中位數。
類似地,本文建議使用非聚合物類雌二醇酯注射時,每週劑量為 1–6 mg(綜合平均雌二醇水平約達 50–300 pg/mL);而 Herndon 等人 (2023) 的研究中,大多數女性傾向跨性別者所用劑量約為 2–6 mg(雌二醇水平達 100 pg/mL 以上,同時睪酮被充分抑制)。二者非常接近。
另外,本次薈萃分析還指出,基於有關患前列腺癌的順性別男性的臨床研究資料,應該僅需適度超生理的雌二醇水平(即不高於 200–300 pg/mL)便足以對女性傾向跨性別者的睪酮有強烈抑制作用。而 Herndon 等人 (2023) 以實打實的臨床資料,同樣印證了這點:採用注射用雌二醇單藥治療(劑量中位數 4 mg/周,雌二醇水平中位數 220 pg/mL)的女性傾向跨性別者當中,睪酮低於 50 ng/dL 者佔比達 88%。
筆者認為,Herndon 等人 (2023) 的研究邁出了一大步,意義非凡,已遠不止於對皮注雌二醇使用的推薦。該研究代表著已發表文獻開始對現有跨性別護理指南、和跨性別健康領域普遍採用的注射用雌二醇劑量與間隔發起糾正。筆者為其出色工作表示讚許。
輔助閱讀材料
- 有關注射用雌二醇的研究專案,及雌二醇水平 - Google 表格
- 基於可互動網頁的 Violet 三室模型曲線擬合器
- 注射用雌二醇的溶劑,及其成分與特性 - Google 文件
- 性激素酯的親脂性 (Log P) 彙總表格 - Google 文件
參考文獻
- Abuhelwa, A. Y., Foster, D. J., & Upton, R. N. (2015). ADVAN-style analytical solutions for common pharmacokinetic models. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 73, 42–48. [DOI:10.1016/j.vascn.2015.03.004]
- Aedo, A. R., Landgren, B. M., Johannisson, E., & Diczfalusy, E. (1985). Pharmacokinetic and pharmacodynamic investigations with monthly injectable contraceptive preparations. Contraception, 31(5), 453–469. [DOI:10.1016/0010-7824(85)90081-2]
- Aisaka, K., Ando, S., Kokubo, K., Yoshida, K., & Mori, H. (1986). いわゆる潛在性高prolactin血癥患者におけるprolactin分泌予備能の検討. [Studies on Prolactin Secreting Capacity in the Ovulatory Infertile Patients with Transient Hyperprolactinemia.] 日本內分泌學會雑誌 / Nihon Naibunpi Gakkai Zasshi / Folia Endocrinologica Japonica, 62(5), 662–671. [DOI:10.1507/endocrine1927.62.5_662]
- Akande, E. O. (1974). The effect of oestrogen on plasma levels of luteinizing hormone in euthyroid and thyrotoxic postmenopausal women. The Journal of Obstetrics and Gynaecology of the British Commonwealth / BJOG, 81(10), 795–803. [DOI:10.1111/j.1471-0528.1974.tb00383.x]
- Ballard, B. E. (1978). An Overview of Prolonged Action Drug Dosage Forms. In Robinson, J. R. (Ed.). Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (pp. 1–69). New York/Basel: Marcel Dekker. [Google 學術] [Google 閱讀]
- Behre, H. M., Oberpenning, F., & Nieschlag, E. (1990). Comparative pharmacokinetics of androgen preparations: application of computer analysis and simulation. In Nieschlag, E., & Behre, H. M. (Eds.). Testosterone: Action · Deficiency · Substitution, 1st Edition (pp. 115–135). Berlin/Heidelberg: Springer. [DOI:10.1007/978-3-662-00814-0_6]
- Behre, H. M., & Nieschlag, E. (1998). Comparative pharmacokinetics of testosterone esters. In Nieschlag, E., & Behre, H. M. (Eds.). Testosterone: Action · Deficiency · Substitution, 2nd Edition (pp. 329–348). Berlin/Heidelberg: Springer. [DOI:10.1007/978-3-642-72185-4_11]
- Behre, H. M., Wang, C., Handelsman, D. J., & Nieschlag, E. (2004). Pharmacology of testosterone preparations. Testosterone: Action · Deficiency · Substitution, 3rd Edition (pp. 405–444). Cambridge/New York: Cambridge University Press. [DOI:10.1017/CBO9780511545221.015] [PDF 文件]
- Behre, H. M., & Nieschlag, E. (2012). Testosterone preparations for clinical use in males. In Nieschlag, E., Behre, H. M., & Nieschlag, S. (Eds.). Testosterone: Action · Deficiency · Substitution, 4th Edition (pp. 309–335). Cambridge/New York: Cambridge University Press. [DOI:10.1017/CBO9781139003353.016]
- Bider, D., Ben-Rafael, Z., Shalev, J., Goldenberg, M., Mashiach, S., & Blankstein, J. (1989). Pituitary and ovarian suppression rate after high dosage of gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertility and Sterility, 51(4), 578–581. [DOI:10.1016/S0015-0282(16)60602-7]
- Blackwell, R. E., Boots, L. R., & Potter Jr, H. D. (1982). Evaluation of Delestrogen and Parlodel as a luteolytic agent in humans. Fertility and Sterility, 37(2), 213–217. [DOI:10.1016/S0015-0282(16)46042-5]
- Bourns, A. (2019). Guidelines for Gender-Affirming Primary Care with Trans and Non-Binary Patients, 4th Edition. Toronto: Rainbow Health Ontario/Sherbourne Health. [網址] [PDF 文件]
- Bradbury, J. T., Long, R. C., & Durham, W. C. (1953). Progesterone and estrogen requirements to induce and maintain decidua. Fertility and Sterility, 4(1), 63–75. [DOI:10.1016/S0015-0282(16)31145-1]
- Braun, P., Wildt, L., & Leyendecker, G. (1983). The effect of danazol on gonadotropin secretion during the follicular phase of the menstrual cycle. Fertility and Sterility, 40(1), 37–44. [DOI:10.1016/S0015-0282(16)47174-8]
- Buckman, M. T., Johnson, J., Ellis, H., Srivastava, L., & Peake, G. T. (1980). Differential lipemic and proteinemic response to oral ethinyl estradiol and parenteral estradiol cypionate. Metabolism, 29(9), 803–805. [DOI:10.1016/0026-0495(80)90117-1]
- Callen-Lorde Community Health Center. (2018). Protocols for the Provision of Hormone Therapy. New York City: Callen-Lorde Community Health Center. [網址] [PDF 文件]
- Canales, E. S., Cabezas, A., Vázquez-Matute, L., & Zárate, A. (1978). Induction of ovulation with clomiphene and estradiol benzoate in anovulatory women refractory to clomiphene alone. Fertility and Sterility, 29(5), 496–499. [DOI:10.1016/S0015-0282(16)43271-1]
- Canales, E. S., Fonseca, M. E., Mason, M., & Zárate, A. (1981). Feedback effect of estradiol on follicle-stimulating hormone and prolactin secretion during the puerperium. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 19(1), 79–81. [DOI:10.1016/0020-7292(81)90043-6]
- Cano, A., Gimeno, F., Fuente, T., Parrilla, J. J., & Abad, L. (1986). The positive feedback of estradiol on gonadotropin secretion in women with perimenopausal dysfunctional uterine bleeding. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 22(5–6), 353–358. [DOI:10.1016/0028-2243(86)90125-5]
- Cavanaugh, T., Hopwood, R., Gonzalez, A., & Thompson, J. (2015). The Medical Care of Transgender Persons. Boston: Fenway Health. [網址] [PDF 文件]
- Certara (2020). Certara Phoenix Assistance > Modeling > Least-Squares Regression Model Calculations > Pharmacokinetic Models. [網址]
- Chantrapanichkul, P., Stevenson, M. O., Suppakitjanusant, P., Goodman, M., & Tangpricha, V. (2021). Serum Hormone Concentrations in Transgender Individuals Receiving Gender-Affirming Hormone Therapy: A Longitudinal Retrospective Cohort Study. Endocrine Practice, 27(1), 27–33. [DOI:10.4158/EP-2020-0414] [PDF 文件] [表格]
- Chien, Y. W. (1981). Long-acting parenteral drug formulations. Journal of Parenteral Science and Technology / PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 35(3), 106–139. [Google 學術] [網址] [PDF 文件]
- Cirrincione, L. R., Winston McPherson, G., Rongitsch, J., Sadilkova, K., Drees, J. C., Krasowski, M. D., Dickerson, J. A., & Greene, D. N. (2021). Sublingual estradiol is associated with higher estrone concentrations than transdermal or injectable preparations in transgender women and gender nonbinary adults. LGBT Health, 8(2), 125–132. [DOI:10.1089/lgbt.2020.0249] [PDF 文件] [表格]
- Colburn, W. A. (1981). Simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, 9(3), 367–388. [DOI:10.1007/BF01059272]
- Coleman, E., Radix, A. E., Bouman, W. P., Brown, G. R., de Vries, A. L., Deutsch, M. B., Ettner, R., Fraser, L., Goodman, M., Green, J., Hancock, A. B., Johnson, T. W., Karasic, D. H., Knudson, G. A., Leibowitz, S. F., Meyer-Bahlburg, H. F., Monstrey, S. J., Motmans, J., Nahata, L., … & Arcelus, J. (2022). [World Professional Association for Transgender Health (WPATH)] Standards of Care for the Health of Transgender and Gender Diverse People, Version 8. International Journal of Transgender Health, 23(Suppl 1), S1–S259. [DOI:10.1080/26895269.2022.2100644] [網址] [PDF 文件]
- Dahl, M., Feldman, J. L., Goldberg, J., & Jaberi, A. (2015). Endocrine Therapy for Transgender Adults in British Columbia: Suggested Guidelines. Physical Aspects of Transgender Endocrine Therapy. Vancouver: Vancouver Coastal Health. [Google 學術] [PDF 文件]
- Davidson, A., Franicevich, J., Freeman, M., Lin, R., Martinez, L., Monihan, M., Porch, M., Samuel, L., Stukalin, R., Vormohr, J., & Zevin, B. (2013). Protocols for Hormonal Reassignment of Gender. San Francisco: San Francisco Department of Public Health/Tom Waddell Health Center. [Google 學術] [PDF 文件]
- Depo®-Estradiol Estradiol Cypionate Label. U.S. Food and Drug Administration/Pharmacia & Upjohn (Pfizer). [網址] [PDF 文件]
- Derra, C. (1981). Hormonprofile unter Östrogen- und Antiandrogentherapie bei Patienten mit Prostatakarzinom: Östradiolundecylat versus Cyproteronacetat. [Hormone Profiles under Estrogen and Antiandrogen Therapy in Patients with Prostate Cancer: Estradiol Undecylate versus Cyproterone Acetate.] (Doctoral dissertation, University of Mainz.) [Google 學術] [WorldCat] [PDF 文件] [英譯本]
- Deutsch, M. (2014). Medical Transition. In Erickson-Schroth, L. (Ed.). Trans Bodies, Trans Selves: A Resource for the Transgender Community (pp. 241–264). Oxford University Press. [Google 閱讀] [PDF 文件]
- Deutsch, M. B., Bhakri, V., & Kubicek, K. (2015). Effects of Cross-Sex Hormone Treatment on Transgender Women and Men. Obstetrics & Gynecology, 125(3), 605–610. [DOI:10.1097/AOG.0000000000000692]
- Deutsch, M. B. (Ed.). (2016). Guidelines for the Primary and Gender-Affirming Care of Transgender and Gender Nonbinary People, 2nd Edition. San Francisco: University of California, San Francisco/UCSF Transgender Care. [網址] [PDF 文件]
- Deutsch, M. B. (2016). Overview of feminizing hormone therapy. In Deutsch, M. B. (Ed.). Guidelines for the Primary and Gender-Affirming Care of Transgender and Gender Nonbinary People, 2nd Edition (pp. 26–48). San Francisco: University of California, San Francisco/UCSF Transgender Care. [網址] [PDF 文件]
- Düsterberg, B., & Nishino, Y. (1982). Pharmacokinetic and pharmacological features of oestradiol valerate. Maturitas, 4(4), 315–324. [DOI:10.1016/0378-5122(82)90064-0]
- Düsterberg, B., & Wendt, H. (1983). Plasma levels of dehydroepiandrosterone and 17β-estradiol after intramuscular administration of Gynodian-Depot® in 3 women. Hormones, 17(2), 84–89. [DOI:10.1159/000179680]
- Düsterberg, B., Schmidt-Gollwitzer, M., & Hümpel, M. (1985). Pharmacokinetics and biotransformation of estradiol valerate in ovariectomized women. Hormone Research in Paediatrics, 21(3), 145–154. [DOI:10.1159/000180039]
- Edkins, R. P. (1959). The Modification of the Duration of Drug Action: Pharmaceutical Considerations. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 11(Suppl 1), 54T–66T. [DOI:10.1111/j.2042-7158.1959.tb10412.x]
- Enever, R. P., Fotherby, K., Naderi, S., & Lewis, G. A. (1983). Long-acting contraceptive agents: The influence of physicochemical properties of some esters of norethisterone upon the plasma levels of free norethisterone. Steroids, 41(3), 381–396. [DOI:10.1016/0039-128X(83)90109-5]
- Eriksson, O., Bäckström, T., Stridsberg, M., Hammarlund-Udenaes, M., & Naessén, T. (2006). Differential response to estrogen challenge test in women with and without premenstrual dysphoria. Psychoneuroendocrinology, 31(4), 415–427. [DOI:10.1016/j.psyneuen.2005.10.004]
- Espino y Sosa, S., Cortés Fuentes, M., Gómez Rico, J. A., & Cortés Bonilla, M. (2019). Non-polymeric Microspheres for the Therapeutic Use of Estrogens: An Innovative Technology. In Khan, W. A. (Ed.). Estrogen. London: IntechOpen. [DOI:10.5772/intechopen.82553]
- Estradurin® Polyestradiol Phosphate Labels. Pharmanovia. [網址] [DOCs/PDFs]
- Fisher, D., & Shafer, S. (2007). Fisher/Shafer NONMEM Workshop Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis with NONMEM. Basic Concepts. [PDF 文件]
- Florence, A. T. (2010). Looking at Formulations. In Florence, A. T. An Introduction to Clinical Pharmaceutics (pp. 69–100). London/Chicago: Pharmaceutical Press. [Google 學術] [Google 閱讀] .
- Fotherby, K., Benagiano, G., Toppozada, H. K., Abdel-Rahman, A., Navaroli, F., Arce, B., Ramos-Cordero, R., Gual, C., Landgren, B. M., & Johannisson, E. (1982). A preliminary pharmacological trial of the monthly injectable contraceptive Cycloprovera. Contraception, 25(3), 261–272. [DOI:10.1016/0010-7824(82)90049-X]
- Garner, P. R., & Armstrong, D. T. (1977). The effect of human chorionic gonadotropin and estradiol-17β on the maintenance of the human corpus luteum of early pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 128(5), 469–475. [DOI:10.1016/0002-9378(77)90026-6]
- Garza-Flores, J., Rodriguez, V., Perez-Palacios, G., Virutamasen, P., Tang-Keow, P., Konsayreepong, R., Kovacs, L., Koloszar, S., & Hall, P. E. (1987). A multicentered pharmacokinetic, pharmacodynamic study of once-a-month injectable contraceptives. I. Different doses of HRP112 and of DepoProvera. Contraception, 36(4), 441–457. [DOI:10.1016/0010-7824(87)90093-X]
- Garza-Flores, J., Alba, V. M., Cravioto, M. C., Hernandez, L., Perez-Palacios, G., Alvarado, G., Rivera, R., Recio, R., & Bassol, S. (1989). Estrogen-progestogen once-a-month injectable contraceptives and serum prolactin. Contraception, 39(5), 519–529. [DOI:10.1016/0010-7824(89)90107-8]
- Garza-Flores, J., Fatinikun, T., Hernandez, L., Ramos, I., Cardenas, M., & Menjivar, M. (1991). A pilot study on the assessment of a progesterone/estradiol sustained release as once-a-month-injectable contraceptive. Contraception, 44(1), 45–59. [DOI:10.1016/0010-7824(91)90105-O]
- Garza-Flores, J. (1994). Pharmacokinetics of once-a-month injectable contraceptives. Contraception, 49(4), 347–359. [DOI:10.1016/0010-7824(94)90032-9]
- Geppert, G. (1975). Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Östradiol-17β, Östradiol-Benzoat, Östradiol-Valerianat und Östradiol-Undezylat bei der Frau: Der Verlauf der Konzentrationen von Östradiol-17β, Östron, LH und FSH im Serum. [Studies on the Pharmacokinetics of Estradiol-17β, Estradiol Benzoate, Estradiol Valerate, and Estradiol Undecylate in Women: The Course of the Relationships Between Estradiol-17β, Estrone, LH, and FSH in Serum.] (Doctoral dissertation, University of Bonn.) [Google 學術] [WorldCat] [PDF 文件] [英譯本]
- Glintborg, D., T’Sjoen, G., Ravn, P., & Andersen, M. S. (2021). Management of endocrine disease: Optimal feminizing hormone treatment in transgender people. European Journal of Endocrinology, 185(2), R49–R63. [DOI:10.1530/EJE-21-0059]
- Goh, H. H., & Ratnam, S. S. (1988). The LH surge in humans: its mechanism and sex difference. Gynecological Endocrinology, 2(2), 165–182. [DOI:10.3109/09513598809023624]
- Goh, H. H., & Ratnam, S. S. (1990). Effect of estrogens on prolactin secretion in transsexual subjects. Archives of Sexual Behavior, 19(5), 507–516. [DOI:10.1007/BF02442351]
- Goh, V. H. H., & Lee, K. O. (1998). Does a positive oestrogen feedback on the hypothalamic-pituitary axis exist concurrently with a defective testosterone feedback in Klinefelter’s syndrome? Hormone Research in Paediatrics, 50(3), 160–165. [DOI:10.1159/000023266]
- Goodman, R. E., Anderson, D. C., Bu’Lock, D. E., Sheffield, B., Lynch, S. S., & Butt, W. R. (1985). Study of the effect of estradiol on gonadotrophin levels in untreated male-to-female transsexuals. Archives of Sexual Behavior, 14(2), 141–146. [DOI:10.1007/BF01541659]
- Gooren, L. J. G., Rao, B. R., Van Kessel, H., & Harmsen-Louman, W. (1984). Estrogen positive feedback on LH secretion in transsexuality. Psychoneuroendocrinology, 9(3), 249–259. [DOI:10.1016/0306-4530(84)90004-0]
- Gooren, L. (2005). Hormone treatment of the adult transsexual patient. Hormone Research in Paediatrics, 64(Suppl 2), 31–36. [DOI:10.1159/000087751]
- Göretzlehner, G., Ackermann, W., Angelow, K., Bergmann, G., Bieck, E., Golbs, S., & Kliem, O. (2002). Pharmakokinetik von Estron, Estradiol, FSH, LH und Prolaktin nach intramuskulärer Applikation von 5 mg Estradiolvalerat. [Pharmacokinetics of estradiol valerate in postmenopausal women after intramuscular administration.] Journal für Menopause, 9(2), 46–49. [Google 學術] [網址] [PDF 文件] [英譯本]
- Gorton, N., Jaffe, J. M., Thompson, J., Menkin, D., Nesteby, A., Dunn, D., Baker, K. K., Harbatkin, D., Do, T., Radix, A., Meacher, P., Goldstein, Z., Carpenter, W., Caine, M., Henn, S., Murayama, R., Feldmann, J., & Zayas, S. (2019). TransLine Gender Affirming Hormone Therapy Prescriber Guidelines. San Francisco: Lyon-Martin Health Services/TransLine. [網址] [PDF 文件]
- Gunnarsson, P. O., & Norlén, B. J. (1988). Clinical pharmacology of polyestradiol phosphate. The Prostate, 13(4), 299–304. [DOI:10.1002/pros.2990130405]
- Hamburger, C., & Benjamin, H. (1969). Endocrine Treatment of Male and Female Transsexualism / Appendix for the Practicing Physician: Suggestions and Guidelines for the Management of Transsexuals. In Green, R., & Money, J. (Eds.). Transsexualism and Sex Reassignment (pp. 291–307). Baltimore: John Hopkins University Press. [Google 學術] [Google 閱讀] [PDF 文件]
- Hembree, W. C., Cohen-Kettenis, P. T., Gooren, L., Hannema, S. E., Meyer, W. J., Murad, M. H., Rosenthal, S. M., Safer, J. D., Tangpricha, V., & T’Sjoen, G. G. (2017). Endocrine Treatment of Gender-Dysphoric/Gender-Incongruent Persons: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 102(11), 3869–3903. [DOI:10.1210/jc.2017-01658]
- Henriksson, P., Carlström, K., Pousette, A., Gunnarsson, P. O., Johansson, C. J., Eriksson, B., Altersgård-Brorsson, A. K., Nordle, O., & Stege, R. (1999). Time for revival of estrogens in the treatment of advanced prostatic carcinoma? Pharmacokinetics, and endocrine and clinical effects, of a parenteral estrogen regimen. The Prostate, 40(2), 76–82. [DOI:10.1002/(SICI)1097-0045(19990701)40:2<76::AID-PROS2>3.0.CO;2-Q]
- Herndon, J. S., Maheshwari, A. K., Nippoldt, T. B., Carlson, S. J., Davidge-Pitts, C. J., & Chang, A. Y. (2023). Comparison of Subcutaneous and Intramuscular Estradiol Regimens as part of Gender-Affirming Hormone Therapy. Endocrine Practice, advance online publication. [DOI:10.1016/j.eprac.2023.02.006] [網址] [PDF 1] [PDF 2]
- Hughes, J. H., Woo, K. H., Keizer, R. J., & Goswami, S. (2022). Clinical Decision Support for Precision Dosing: Opportunities for Enhanced Equity and Inclusion in Health Care. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 113(3), 565–574. [DOI:10.1002/cpt.2799]
- Ibrahim, S. (1996/1998). Pharmakokinetische Untersuchungen mit Östradiolvalerat und Hydroxyprogesteroncaproat in Depotform nach einmaliger Applikation bei 24 postmenopausalen Frauen. [Pharmacokinetic studies with estradiol valerate and hydroxyprogesterone caproate in depot form after a single application in 24 postmenopausal women.] (Doctoral dissertation, Dresden University of Technology.) [Google 學術] [WorldCat] [PDF 部分內容]
- Ittrich, G., & Pots, P. (1965). Östrogenbestimmungen in Blut und Urin nach Verabreichung von Östrogenen. [Estrogen determinations in blood and urine after administration of estrogens.] In Kraatz, H. (Ed.). International Symposium der Gynäkologischen Endokrinologie vom 15. bis 18. Mai 1963. / Abhandlungen der Deutschen Akademie der Wissenschaften zu Berlin, Klasse für Medizin, 1965(1), 53–56. [ISSN:0568-4250] [WorldCat 1] [WorldCat 2] [WorldCat 3] [PDF 文件] [英譯本]
- Jacobi, G. H., & Altwein, J. E. (1979). Bromocriptin als Palliativtherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom. [Bromocriptine for palliation of advanced prostatic carcinoma. Experimental and clinical profile of a drug.] Urologia Internationalis, 34(4), 266–290. [DOI:10.1159/000280272]
- Jacobi, G. H., Altwein, J. E., Kurth, K. H., Basting, R., & Hohenfellner, R. (1980). Treatment of advanced prostatic cancer with parenteral cyproterone acetate: a phase III randomised trial. British Journal of Urology, 52(3), 208–215. [DOI:10.1111/j.1464-410X.1980.tb02961.x]
- Jacobi, G. R. (1982). Experimental Rationale for the Investigation of Antiprolactins as Palliative Treatment for Prostate Cancer. In Jacobi, G. H., & Hohenfellner, R. (Eds.). Prostate Cancer (International Perspectives in Urology, Volume 3) (pp. 419–431). Baltimore/London: Williams & Wilkins. [Google 學術] [Google 閱讀]
- Jilma, B., Eichler, H. G., Breiteneder, H., Wolzt, M., Aringer, M., Graninger, W., Röhrer, C., Veitl, M., & Wagner, O. F. (1994). Effects of 17β-estradiol on circulating adhesion molecules. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 79(6), 1619–1624. [DOI:10.1210/jcem.79.6.7527406]
- Johansson, C. J., & Gunnarsson, P. O. (2000). Pharmacodynamic model of testosterone suppression after intramuscular depot estrogen therapy in prostate cancer. The Prostate, 44(1), 26–30. [DOI:10.1002/1097-0045(20000615)44:1<26::AID-PROS4>3.0.CO;2-P]
- Jones, T. M., Fang, V. S., Landau, R. L., & Rosenfield, R. (1978). Direct inhibition of Leydig cell function by estradiol. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 47(6), 1368–1373. [DOI:10.1210/jcem-47-6-1368]
- Jönsson, G., Olsson, A. M., Luttrop, W., Cekan, Z., Purvis, K., & Diczfalusy, E. (1976). Treatment of prostatic carcinoma with various types of estrogen derivatives. In Munson, P. L., Diczfalusy, E., Glover, J., Olson, R. E., Harris, R. S., Thimann, K. V., Loraine, J. A., & Wool, I. G. (Eds.). Vitamins & Hormones, Volume 33 (pp. 351–376). New York/San Francisco/London: Academic Press. [DOI:10.1016/S0083-6729(08)60965-6]
- Kalicharan, R. W., Schot, P., & Vromans, H. (2016). Fundamental understanding of drug absorption from a parenteral oil depot. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 83, 19–27. [DOI:10.1016/j.ejps.2015.12.011]
- Kalicharan, R. W. (2017). New Insights into Drug Absorption from Oil Depots. (Doctoral dissertation, Utrecht University.) [Google 學術] [網址] [PDF 文件]
- Kemeter, P., Bernaschek, G., Altmann, G., & Feichtinger, W. (1984). The effect of 2 mg estradiol-17β plus 1 mg estriol, sequentially combined with 1 mg norethisteroneacetate, on LH, FSH, estradiol-17β, progesterone, testosterone and prolactin after ovarectomy. Archives of Gynecology, 234(3), 219–229. [DOI:10.1007/BF00570759]
- Kerdelhué, B., Andrews, M. C., Zhao, Y., Scholler, R., & Jones Jr, H. W. (2006). Short term changes in melatonin and cortisol serum levels after a single administration of estrogen to menopausal women. Neuroendocrinology Letters, 27(5), 659–664. [Google 學術] [網址] [PDF 文件]
- Keye, W. R., & Jaffe, R. B. (1975). Strength-duration characteristics of estrogen effects on gonadotropin response to gonadotropin-releasing hormone in women. I. Effects of varying duration of estradiol administration. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 41(6), 1003–1008. [DOI:10.1210/jcem-41-6-1003]
- Knudsen, P., Hansen, L. B., & Larsen, N. E. (1985). Pharmacokinetic implications of different oil vehicles used in depot neuroleptic treatment. Acta Psychiatrica Scandinavica, 72(S322), 7–10. [DOI:10.1111/j.1600-0447.1985.tb08535.x]
- Kronawitter, D., Gooren, L. J., Zollver, H., Oppelt, P. G., Beckmann, M. W., Dittrich, R., & Mueller, A. (2009). Effects of transdermal testosterone or oral dydrogesterone on hypoactive sexual desire disorder in transsexual women: results of a pilot study. European Journal of Endocrinology, 161(2), 363–368. [DOI:10.1530/eje-09-0265] [表格]
- Kuhl, H. (1986). Hormonsubstitution durch Injektionspräparate und Hautimplantate. [Hormone substitution by injectable preparations and skin implants.] Der Gynäkologe, 19(4), 241–247. [Google 學術] [PubMed] [PDF 文件] [英譯本]
- Kuhl, H. (1990). Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens. Maturitas, 12(3), 171–197. [DOI:10.1016/0378-5122(90)90003-O]
- Kuhl, H. (2005). Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric, 8(Suppl 1), 3–63. [DOI:10.1080/13697130500148875] [PDF 文件]
- LaBudde, J. A., Craig, W. Y., & Spratt, D. I. (2020). Initial Evaluation of Safety and Efficacy of Administration of Estradiol (E2) by Subcutaneous (SC) Injections to Male-to-Female (MTF) Transgender Patients. Fertility and Sterility, 114(3), e91–e91. [DOI:10.1016/j.fertnstert.2020.08.277]
- Langley, R. E., Gilbert, D. C., Duong, T., Clarke, N. W., Nankivell, M., Rosen, S. D., Mangar, S., Macnair, A., Sundaram, S. K., Laniado, M. E., Dixit, S., Madaan, S., Manetta, C., Pope, A., Scrase, C. D., Mckay, S., Muazzam, I. A., Collins, G. N., Worlding, J., Williams, S. T., … & Parmar, M. (2021). Transdermal oestradiol for androgen suppression in prostate cancer: long-term cardiovascular outcomes from the randomised Prostate Adenocarcinoma Transcutaneous Hormone (PATCH) trial programme. The Lancet, 397(10274), 581–591. [DOI:10.1016/S0140-6736(21)00100-8]
- Larsen, S. W., Rinvar, E., Svendsen, O., Lykkesfeldt, J., Friis, G. J., & Larsen, C. (2001). Determination of the disappearance rate of iodine-125 labelled oils from the injection site after intramuscular and subcutaneous administration to pigs. International Journal of Pharmaceutics, 230(1–2), 67–75. [DOI:10.1016/S0378-5173(01)00860-2]
- Larsen, S. W., & Larsen, C. (2009). Critical factors influencing the in vivo performance of long-acting lipophilic solutions—impact on in vitro release method design. The AAPS Journal, 11(4), 762–770. [DOI:10.1208/s12248-009-9153-9]
- Larsen, C., Larsen, S. W., Jensen, H., Yaghmur, A., & Østergaard, J. (2009). Role of in vitro release models in formulation development and quality control of parenteral depots. Expert Opinion on Drug Delivery, 6(12), 1283–1295. [DOI:10.1517/17425240903307431]
- Larsen, S. W., Thing, M. A., & Larsen, C. (2012). Oily (lipophilic) solutions and suspensions. In Wright, J. C., & Burgess, D. J. (Eds.). Long Acting Injections and Implants (Advances in Delivery Science and Technology) (pp. 113–135). Boston: Springer. [DOI:10.1007/978-1-4614-0554-2_7]
- Le, A., Huang, K. J., & Cirrincione, L. R. (2022). Regulation of drug-metabolizing enzymes by sex-related hormones: clinical implications for transgender medicine. Trends in Pharmacological Sciences, 43(7), 582–592. [DOI:10.1016/j.tips.2022.03.006]
- Leinonen, P., Hammond, G. L., Lukkarinen, O., & Vihko, R. (1979). Serum sex hormone binding globulin and testosterone binding after estradiol administration, castration, and their combination in men with prostatic carcinoma. Investigative Urology, 17(1), 24–27. [Google 學術] [PubMed]
- Leinonen, P. (1980). Estrone and estradiol concentrations in the testis and spermatic and peripheral venous blood of elderly men: the influence of estrogen treatment. Journal of Steroid Biochemistry, 13(7), 737–742. [DOI:10.1016/0022-4731(80)90225-3]
- Leyendecker, G., Geppert, G., Nocke, W., & Ufer, J. (1975). Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Östradiol-17β, Östradiol-Benzoat, Östradiol-Valerianat und Östradiol-Undezylat bei der Frau: Der Verlauf der Konzentrationen von Östradiol-17β, Östron, LH und FSH im Serum. [Estradiol-17β, Estrone, LH and FSH in Serum After Administration of Estradiol-17β, Estradiol-Benzoate, Estradiol-Valeriate and Estradiol-Undecylate in the Female.] Geburtshilfe und Frauenheilkunde, 35(5), 370–374. [Google 學術] [PubMed] [PDF 文件] [英譯本]
- Leyendecker, G., Wildt, L., Gips, H., Nocke, W., & Plotz, E. J. (1976). Experimental studies on the positive feedback effect of progesterone, 17α-hydroxyprogesterone and 20α-dihydroprogesterone on the pituitary release of LH and FSH in the human female. Archiv für Gynäkologie, 221(1), 29–45. [DOI:10.1007/BF00667679]
- Lichten, E. M., Lichten, J. B., Whitty, A., & Pieper, D. (1996). The confirmation of a biochemical marker for women’s hormonal migraine: The depo‐estradiol challenge test. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 36(6), 367–371. [DOI:10.1046/j.1526-4610.1996.3606367.x]
- Linet, T. (2023). Prise en charge endocrinologique d’une personne trans. [Endocrinological care of a trans person.] In Faucher, P., Hassoun, D., & Linet, T. (Eds.). Santé sexuelle et reproductive des personnes LGBT [Sexual and Reproductive Health of LGBT People] (pp. 109–124). Issy-les-Moulineaux, France: Elsevier Masson. [Google 閱讀] [網址] [WorldCat] [摘錄片段]
- Lixsoft (2008). Mathematical Expressions of the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Models Implemented in the Monolix Software. [PDF 文件]
- Martinez, G. (1995). Estradiol and Progesterone Serum Levels in Women Using the Once-a-month Injectable Contraceptive Perlutal. / Benagiano, G., Bianchi, P., von Kesserü, E., Castañeda, A., Correa, J. E., & Martínez, G. (1995). Session 19 what is new about injectable contraceptives? Advances in Contraception, 11(1), 39–42. [DOI:10.1007/BF02436100]
- Martins, R. S., Antunes, N. J., Comerlatti, G., Caraccio, G., Moreno, R. A., Frecentese, F., Caliendo, G., & De Nucci, G. (2019). Quantification of estradiol cypionate in plasma by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry: Application in a pharmacokinetic study in healthy female volunteers. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 170, 273–278. [DOI:10.1016/j.jpba.2019.03.053]
- Messinis, I. E., & Templeton, A. (1987). Effect of high dose exogenous oestrogen on midcycle luteinizing hormone surge in human spontaneous cycles. Clinical Endocrinology, 27(4), 453–459. [DOI:10.1111/j.1365-2265.1987.tb01173.x]
- Messinis, I. E., & Templeton, A. A. (1987). Disparate effects of endogenous and exogenous oestradiol on luteal phase function in women. Reproduction, 79(2), 549–554. [DOI:10.1530/jrf.0.0790549]
- Minto, C. F., Howe, C., Wishart, S., Conway, A. J., & Handelsman, D. J. (1997). Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nandrolone esters in oil vehicle: effects of ester, injection site and injection volume. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 281(1), 93–102. [網址]
- Mueller, A., Zollver, H., Kronawitter, D., Oppelt, P. G., Claassen, T., Hoffmann, I., Beckmann, M. W., & Dittrich, R. (2011). Body composition and bone mineral density in male-to-female transsexuals during cross-sex hormone therapy using gonadotrophin-releasing hormone agonist. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes, 119(2), 95–100. [DOI:10.1055/s-0030-1255074] [表格]
- Newton, J. R., d’Arcangues, C., & Hall, P. E. (1994). A review of ‘once-a-month’ combined injectable contraceptives. Journal of Obstetrics and Gynaecology, 14(Suppl 1), S1–S34. [DOI:10.3109/01443619409027641]
- Nelson, M. D., Szczepaniak, L. S., Wei, J., Szczepaniak, E., Sánchez, F. J., Vilain, E., Stern, J. H., Bergman, R. N., Bairey Merz, C. N., & Clegg, D. J. (2016). Transwomen and the Metabolic Syndrome: Is Orchiectomy Protective? Transgender Health, 1(1), 165–171. [DOI:10.1089/trgh.2016.0016] [表格]
- Nieschlag, E., & Behre, H. M. (2010). Testosterone therapy. In Nieschlag, E., Behre, H. M., & Nieschlag, S. (Eds.). Andrology (pp. 437–455). Berlin/Heidelberg: Springer. [DOI:10.1007/978-3-540-78355-8_21] [PDF 文件]
- Norlén, B. J., Fritjofsson, Å., Grönquist, L., Gunnarsson, P. O., Johansson, S. Å., & Plym-Forshell, G. (1987). Plasma concentrations of estradiol and testosterone in single-drug polyestradiol phosphate therapy for prostatic cancer. European Urology, 13, 193–197. [DOI:10.1159/000472772]
- Olson-Kennedy, J., Rosenthal, S. M., Hastings, J., & Wesp, L. (2016). Health considerations for gender non-conforming children and transgender adolescents. In Deutsch, M. B. (Ed.). Guidelines for the Primary and Gender-Affirming Care of Transgender and Gender Nonbinary People, 2nd Edition (pp. 186–199). San Francisco: University of California, San Francisco/UCSF Transgender Care. [網址] [PDF 文件] .
- Oriowo, M. A., Landgren, B. M., Stenström, B., & Diczfalusy, E. (1980). A comparison of the pharmacokinetic properties of three estradiol esters. Contraception, 21(4), 415–424. [DOI:10.1016/S0010-7824(80)80018-7]
- Parkes, A. S. (1937). Relative duration of action of various esters of oestrone, oestradiol and oestriol. Biochemical Journal, 31(4), 579–585. [DOI:10.1042/bj0310579]
- Presl, J., Horejsi, J., Štroufová, A., & Herzmann, J. (1976). Sexual maturation in girls and the development of estrogen-induced gonadotropic hormone release. Annales de Biologie Animale, Biochimie, Biophysique, 16(3), 377–383. [DOI:10.1051/rnd:19760314]
- Rahimy, M. H., & Ryan, K. K. (1999). Lunelle monthly contraceptive injection (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension): assessment of return of ovulation after three monthly injections in surgically sterile women. Contraception, 60(4), 189–200. [DOI:10.1016/s0010-7824(99)00081-5]
- Rahimy, M. H., Ryan, K. K., & Hopkins, N. K. (1999). Lunelle™ monthly contraceptive injection (medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension): steady-state pharmacokinetics of MPA and E2 in surgically sterile women. Contraception, 60(4), 209–214. [DOI:10.1016/S0010-7824(99)00086-4]
- Rauramo, L., Punnonen, R., Kaihola, H. L., & Grönroos, M. (1980). Serum oestrone, oestradiol and oestriol concentrations in castrated women during intramuscular oestradiolvalerate and oestradiolbenzoate-oestradiolphenylpropionate therapy. Maturitas, 2(1), 53–58. [DOI:10.1016/0378-5122(80)90060-2]
- Rauramo, L., Punnonen, R., & Grönroos, M. (1981). Serum concentrations of oestrone, oestradiol and oestriol during various oestrogen treatments. Maturitas, 3(2), 183–186. [DOI:10.1016/0378-5122(81)90010-4]
- Recio, R., Garza-Flores, J., Schiavon, R., Reyes, A., Diaz-Sanchez, V., Valles, V., Luz de la Cruz, D., Oropeza, G., & Perez-Palacios, G. (1986). Pharmacodynamic assessment of dihydroxyprogesterone acetophenide plus estradiol enanthate as a monthly injectable contraceptive. Contraception, 33(6), 579–589. [DOI:10.1016/0010-7824(86)90046-6]
- Reimann, I. W., Britzelmeier, C., Haber, P., Wollmann, H., Antonin, K. H., & Bieck, P. R. (1987). Influence of Oestradiol on Alpha2-Adrenoceptor Binding Sites on Intact Platelets of Young Male Volunteers. European Journal of Clinical Pharmacology, 33(2), 147–150. [DOI:10.1007/BF00544558]
- Rosenfield, R. L., Fang, V. S., Dupon, C., Kim, M. H., & Refetoff, S. (1973). The effects of low doses of depot estradiol and testosterone in teenagers with ovarian failure and Turner’s syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 37(4), 574–580. [DOI:10.1210/jcem-37-4-574]
- Rosenfield, R. L., & Fang, V. S. (1974). The effects of prolonged physiologic estradiol therapy on the maturation of hypogonadal teen-agers. The Journal of Pediatrics, 85(6), 830–837. [DOI:10.1016/S0022-3476(74)80355-0]
- Sang, G. W., Ge, J. L., Liu, X. H., Shao, Q. X., Zhao, X. J., & Mao, S. M. (1987). 不同劑量庚炔諾酮單獨或配伍戊酸雌二醇後的藥代動力學及藥效學. [Pharmacokinetics and pharmacodynamics of different doses of norethisterone enanthate alone and in combination with estradiol valerate.] 中國臨床藥理學雜誌 / Chinese Journal of Clinical Pharmacology, 3(1), 7–18. [Google 學術] [CNKI] [DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.1987.01.002] [PDF 文件]
- Sang, G. W. (1994). Pharmacodynamic effects of once-a-month combined injectable contraceptives. Contraception, 49(4), 361–385. [DOI:10.1016/0010-7824(94)90033-7]
- Schiavon, R., Benavides, S., Oropeza, G., Garza-Flores, J., Recio, R., Díaz-Sanchez, V., & Pérez-Palacios, G. (1988). Serum estrogens and ovulation return in chronic users of a once-a-month injectable contraceptive. Contraception, 37(6), 591–598. [DOI:10.1016/0010-7824(88)90005-4]
- Schug, B. S., Donath, F., & Blume, H. H. (2012). Bioavailability and pharmacodynamics of two 10-mg estradiol valerate depot formulations following IM single dose administration in healthy postmenopausal volunteers. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 50(2), 100–117. [Google 學術] [DOI:10.5414/cp201589] [PDF 文件]
- Schulte-Beerbühl, M., & Nieschlag, E. (1980). Comparison of testosterone, dihydrotestosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in serum after injection of testosterone enanthate or testosterone cypionate. Fertility and Sterility, 33(2), 201–203. [DOI:10.1016/S0015-0282(16)44543-7]
- Schultz, K., Møllgaard, B., Fisher, A. N., Illum, L., & Larsen, C. (1998). Intramuscular rate of disappearance of oily vehicles in rabbits investigated by gamma-scintigraphy. International Journal of Pharmaceutics, 169(1), 121–126. [DOI:10.1016/S0378-5173(98)00121-5]
- Schweikert, H. U., Weissbach, L., Leyendecker, G., Schwinger, E., Wartenberg, H., & Krück, F. (1982). Clinical, endocrinological, and cytological characterization of two 46, XX males. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 54(4), 745–752. [DOI:10.1210/jcem-54-4-745]
- Seibert, B., & Günzel, P. (1994). Animal toxicity studies performed for risk assessment of the once-a-month injectable contraceptive Mesigyna®. Contraception, 49(4), 303–333. [DOI:10.1016/0010-7824(94)90030-2]
- Shah, J. C. (2007). Controlled Release – Small Molecules. In Stella, V. J., Borchardt, R. T., Hageman, M. J., Oliyai, R., Maag, H., & Tilley, J. W. (Eds.). Prodrugs: Challenges and Rewards, Part 1 (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects, Volume V) (pp. 357–377). New York: Springer. [DOI:10.1007/978-0-387-49785-3_9]
- Sharula, Chekir, C., Emi, Y., Arai, F., Kikuchi, Y., Sasaki, A., Matsuda, M., Shimizu, K., Tabuchi, K., Kamada, Y., Hiramatsu, Y., & Nakatsuka, M. (2012). Altered arterial stiffness in male‐to‐female transsexuals undergoing hormonal treatment. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 38(6), 932–940. [DOI:10.1111/j.1447-0756.2011.01815.x] [相關資料]
- Shaw, R. W., Butt, W. R., London, D. R., & Marshall, J. C. (1975). The oestrogen provocation test: a method of assessing the hypothalamic‐pituitary axis in patients with amenorrhoea. Clinical Endocrinology, 4(3), 267–276. [DOI:10.1111/j.1365-2265.1975.tb01534.x]
- Shaw, R. W., Butt, W. R., & London, D. R. (1975). The effect of oestrogen pretreatment on subsequent response to luteinizing hormone releasing hormone in normal women. Clinical Endocrinology, 4(3), 297–304. [DOI:10.1111/j.1365-2265.1975.tb01537.x]
- Shaw, R. W. (1978). Neuroendocrinology of the menstrual cycle in humans. Clinics in Endocrinology and Metabolism, 7(3), 531–559. [DOI:10.1016/S0300-595X(78)80008-5]
- Shahiwala, A., Mehta, T. A., & Momin, M. M. (2018). Parenteral drug delivery systems. In Misra, A., & Shahiwala, A. (Eds.). In-Vitro and In-Vivo Tools in Drug Delivery Research for Optimum Clinical Outcomes (pp. 283–318). Boca Raton: CRC Press. [DOI:10.1201/b22448-9] [Google 閱讀]
- Sherwin, B. B., & Gelfand, M. M. (1987). Individual differences in mood with menopausal replacement therapy: Possible role of sex hormone-binding globulin. Journal of Psychosomatic Obstetrics & Gynecology, 6(2), 121–131. [DOI:10.3109/01674828709016773]
- Sherwin, B. B., Gelfand, M. M., Schucher, R., & Gabor, J. (1987). Postmenopausal estrogen and androgen replacement and lipoprotein lipid concentrations. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 156(2), 414–419. [DOI:10.1016/0002-9378(87)90295-X]
- Sherwin, B. B. (1988). Affective changes with estrogen and androgen replacement therapy in surgically menopausal women. Journal of Affective Disorders, 14(2), 177–187. [DOI:10.1016/0165-0327(88)90061-4]
- Sierra-Ramírez, J. A., Lara-Ricalde, R., Lujan, M., Velázquez-Ramírez, N., Godínez-Victoria, M., Hernádez-Munguía, I. A., Padilla, A., & Garza-Flores, J. (2011). Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics after subcutaneous and intramuscular administration of medroxyprogesterone acetate (25 mg) and estradiol cypionate (5 mg). Contraception, 84(6), 565–570. [DOI:10.1016/j.contraception.2011.03.014]
- Sinkula, A. A. (1978). Methods to Achieve Sustained Drug Delivery. The Chemical Approach. In Robinson, J. R. (Ed.). Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (pp. 411–555). New York/Basel: Marcel Dekker. [Google 學術] [Google 閱讀] [PDF 文件]
- Somerville, B. W. (1971). The Role of Oestradiol in Menstrual Migraine. In Somerville, B. W. The Influence of Progesterone and Oestradiol on Migraine (Doctoral dissertation, University of New South Wales) (pp. 93–104). [Google 學術] [網址] [WorldCat] [PDF 文件]
- Somerville, B. W. (1972). The Role of Estradiol Withdrawal in the Etiology of Menstrual Migraine. Neurology, 22(4), 355–365. [DOI:10.1212/WNL.22.4.355]
- Somerville, B. W. (1972). The influence of progesterone and estradiol upon migraine. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 12(3), 93–102. [DOI:10.1111/j.1526-4610.1972.hed1203093.x]
- Somerville, B. W. (1972). The Influence of Hormones Upon Migraine in Women. Medical Journal of Australia, 2(S2), 6–11. [DOI:10.5694/j.1326-5377.1972.tb93039.x]
- Somerville, B. W. (1975). Estrogen‐withdrawal migraine: I. Duration of exposure required and attempted prophylaxis by premenstrual estrogen administration. Neurology, 25(3), 239–244. [DOI:10.1212/wnl.25.3.239]
- Spack, N. P. (2013). Management of transgenderism. JAMA, 309(5), 478–484. [DOI:10.1001/jama.2012.165234]
- Stege, R., Carlström, K., Collste, L., Eriksson, A., Henriksson, P., & Pousette, A. (1988). Single drug polyestradiol phosphate therapy in prostatic cancer. American Journal of Clinical Oncology, 11(Suppl 2), S101–S103. [DOI:10.1097/00000421-198801102-00024] [PDF 文件]
- Stege, R., Carlström, K., Collste, L., Eriksson, A., Henriksson, P., Pousette, Å., & von Schoultz, B. (1989). Single‐drug parenteral estrogen treatment in prostatic cancer: A study of two maintenance‐dose regimens. The Prostate, 14(2), 183–188. [DOI:10.1002/pros.2990140211]
- Stege, R., Gunnarsson, P. O., Johansson, C. J., Olsson, P., Pousette, Å., & Carlström, K. (1996). Pharmacokinetics and testosterone suppression of a single dose of polyestradiol phosphate (Estradurin®) in prostatic cancer patients. The Prostate, 28(5), 307–310. [DOI:10.1002/(SICI)1097-0045(199605)28:5<307::AID-PROS6>3.0.CO;2-8]
- Sumioki, H. (1987). ヒト排卵機構とGonadotropin分泌調節における “β-Endorphinおよびβ-Lipotropin” の役割に関する研究. [The Role of “β-Endorphin & β-Lipotropin” on the Gonadotropin Regulation in the Mechanism of Human Ovulation.] Folia Endocrinologica Japonica, 63(10), 1289–1307. [DOI:10.1507/endocrine1927.63.10_1289]
- Svendsen, O., & Aaes‐Jørgensen, T. (1979). Studies on the fate of vegetable oil after intramuscular injection into experimental animals. Acta Pharmacologica et Toxicologica, 45(5), 352–378. [DOI:10.1111/j.1600-0773.1979.tb02404.x]
- Tassinari, R., & Maranghi, F. (2021). Rodent Model of Gender-Affirming Hormone Therapies as Specific Tool for Identifying Susceptibility and Vulnerability of Transgender People and Future Applications for Risk Assessment. International Journal of Environmental Research and Public Health, 18(23), 12640. [DOI:10.3390/ijerph182312640]
- Thurman, A., Kimble, T., Hall, P., Schwartz, J. L., & Archer, D. F. (2013). Medroxyprogesterone acetate and estradiol cypionate injectable suspension (Cyclofem) monthly contraceptive injection: steady-state pharmacokinetics. Contraception, 87(6), 738–743. [DOI:10.1016/j.contraception.2012.11.010]
- Toppozada, M. K. (1994). Existing once-a-month combined injectable contraceptives. Contraception, 49(4), 293–301. [DOI:10.1016/0010-7824(94)90029-9]
- Toutain, P. L., & Bousquet-Mélou, A. (2004). Plasma terminal half-life. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 27(6), 427–439. [DOI:10.1111/j.1365-2885.2004.00600.x]
- Trans Care BC. (2021). Gender-affirming Care for Trans, Two-Spirit, and Gender Diverse Patients in BC: A Primary Care Toolkit. Vancouver: Provincial Health Services Authority/Trans Care BC. [網址] [PDF 文件]
- Travaglini, P., Ambrosi, B., Beck-Peccoz, P., Elli, R., Rondena, M., Bara, R., & Weber, G. (1978). Hypothalamic-pituitary-ovarian function in hyperprolactinemic women. Journal of Endocrinological Investigation, 1(1), 39–45. [DOI:10.1007/BF03346769]
- Travaglini, P., Elli, R., Ambrosi, B., Ballabio, M., Moriondo, P., & Faglia, G. (1979). Serum LH increase after estradiol and progesterone administration in hyperprolactinemic women. Journal of Endocrinological Investigation, 2(4), 407–411. [DOI:10.1007/BF03349341]
- T’Sjoen, G., Arcelus, J., De Vries, A. L., Fisher, A. D., Nieder, T. O., Özer, M., & Motmans, J. (2020). European Society for Sexual Medicine position statement “assessment and hormonal management in adolescent and adult trans people, with attention for sexual function and satisfaction”. The Journal of Sexual Medicine, 17(4), 570–584. [DOI:10.1016/j.jsxm.2020.01.012]
- Välimäki, M., Pelkonen, R., Salaspuro, M., Härkönen, M., Hirvonen, E., & Ylikahri, R. (1984). Sex hormones in amenorrheic women with alcoholic liver disease. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 59(1), 133–138. [DOI:10.1210/jcem-59-1-133]
- Valle Alvarez, D. C. (2011). Efecto de una Dosis de 50 mg de Enantato de Noretisterona y 5 mg de Valerato de Estradiol en los Niveles de Testosterona Total en Hombres Mexicanos Sanos. [Effect of a Dose of 50 mg of Norethisterone Enanthate and 5 mg of Estradiol Valerate on Total Testosterone Levels in Healthy Mexican Men.] (Masters thesis, National Polytechnic Institute of Mexico.) [Google 學術] [網址] [PDF 文件] [英譯本]
- Varangot, J., & Cedard, L. (1957). Modifications des Œstrogènes Sanguins Après Administration Intramusculaire de Benzoate d’Œstradiol. [Changes in Serum Estrogens After Intramuscular Administration of Estradiol Benzoate.] Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de ses Filiales, 151(10), 1707–1712. [Google 學術 1] [Google 學術 2] [PubMed] [PDF 文件] [英譯本]
- Vermeulen, A. (1975). Longacting steroid preparations. Acta Clinica Belgica, 30(1), 48–55. [DOI:10.1080/17843286.1975.11716973]
- Vermeulen, A. (1977). Transport and Distribution of Androgens at Different Ages. In Martini, L., & Motta, M. (Eds.). Androgens and Antiandrogens (pp. 53–65). New York: Raven Press. [Google 學術] [Google 閱讀] [WorldCat]
- Vhora, I., Bardoliwala, D., Ranamalla, S. R., & Javia, A. (2019). Parenteral controlled and prolonged drug delivery systems: therapeutic needs and formulation strategies. In Misra A., & Shahiwala, A. (Eds.). Novel Drug Delivery Technologies (pp. 183–260). Singapore: Springer. [DOI:10.1007/978-981-13-3642-3_7]
- Vizziello, G., D’Amato, G., Trentadue, R., & Fanizza, G. (1993). Studio dinamico del blocco ipofisario indotto dalla triptorelina, mediante test all’estradiolo benzoato. [Estradiol benzoate test in the study of pituitary block induced by triptorelin.] Minerva Ginecologica, 45(4), 185–189. [Google 學術] [PubMed] [PDF 文件] [英譯本]
- Wagner, J. G. (1993). Pharmacokinetics for the Pharmaceutical Scientist. Lancaster/Basel: Technomic. [DOI:10.1201/9780203743652] [Google 閱讀]
- Weiss, G., Nachtigall, L. E., & Ganguly, M. (1976). Induction of an LH surge with estradiol benzoate. A clinical test of pituitary-hypothalamic axis competence. Obstetrics and Gynecology, 47(4), 415–418. [網址]
- White, M. C., Rosenstock, J., Anapliotou, M., Mashiter, K., & Joplin, G. F. (1981). Heterogeneity of prolactin responses to oestradiol benzoate in women with prolactinomas. The Lancet, 317(8235), 1394–1396. [DOI:10.1016/S0140-6736(81)92571-X]
- Wiemeyer, J. C., Fernandez, M., Moguilevsky, J. A., & Sagasta, C. L. (1986). Pharmacokinetic Studies of Estradiol Enantate in Menopausic Women. Arzneimittel-Forschung, 36(11), 1674–1677. [Google 學術] [PubMed] [PDF 文件]
- Wiemeyer, J. C., Fernandez, M., Sagasta, C. L., & Moguilevsky, J. A. (1987). Estudos farmacocinéticos do enantato de estradiol em mulheres na menopausa. [Pharmacokinetic studies of estradiol enantate in menopausic women.] Jornal Brasileiro de Ginecologia, 97(9), 497–501. [Google 學術] [LILACS] [PDF 文件]
- Yan, J., Pan, J., Chang, Y., & Kang, J. (1987). The effect of monthly injectable contraceptive megestrol acetate compound on pituitary-ovarian function. 上海第二醫科大學學報(英文版) / Journal of Shanghai Second Medical University / Medical Bulletin of Shanghai Jiaotong University, 1(2), 7–12. [Google 學術] [CNKI] [PDF 文件]
- Yáñez, J. A., Remsberg, C. M., Sayre, C. L., Forrest, M. L., & Davies, N. M. (2011). Flip-flop pharmacokinetics–delivering a reversal of disposition: challenges and opportunities during drug development. Therapeutic Delivery, 2(5), 643–672. [DOI:10.4155/tde.11.19]
- Zhang, Y., Huo, M., Zhou, J., & Xie, S. (2010). PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Computer Methods and Programs in Biomedicine, 99(3), 306–314. [DOI:10.1016/j.cmpb.2010.01.007]
- Zhou, X. F., Shao, Q. X., Han, X. J., Weng, L. J., & Sang, G. W. (1998). Pharmacokinetics of medroxyprogesterone acetate after single and multiple injection of Cyclofem® in Chinese women. Contraception, 57(6), 405–411. [DOI:10.1016/S0010-7824(98)00048-1]
譯文修訂記錄
日期 | 詳情 |
---|---|
2022 年 5 月 22 日 | 初次翻譯。 |
2023 年 2 月 9 日 | 更新部分連結。 |
2023 年 4 月 1 日 | 第一次修訂: 增補“後記”一章; 更新“推薦劑量剖析”等部分,更正少量敘述; 修復格式,補足外鏈。 |