摘要

在女性化激素療法當中,口服孕酮是最常用的孕酮形式。早前,通常治療用劑量的口服孕酮,被認為可達到順性別婦女在黃體期通常的孕酮水平(約 7–22 ng/mL),這由早年一些未有準確驗血結果(即使用了未經充分層析純化的免疫分析法)的研究專案所支援。然而,新近的研究專案透過更精確的驗血方法(經層析純化的免疫分析法、和質譜測定法等)發現,無論飯前或飯後,每日服用 100 mg 孕酮僅可達到很低的約 2–3 ng/mL 的孕酮水平峰值,以及約 0.1–0.6 ng/mL 的 24 小時內孕酮平均水平。無獨有偶,臨床研究也發現口服孕酮僅產生較弱的孕酮效力。
如為提高孕酮水平而使用更大劑量的孕酮,則作用很有限;這是因為,1) 孕酮水平仍舊很低;2) 肝臟的首渡效應產生的神經甾體有顯著副作用;3) 個體間會有明顯差別。
這種孕酮水平對於順性別婦女,顯然足可對子宮內膜起保護作用;但對於女性傾向跨性別者則不大能按預期奏效。
因此,如欲起到足夠的孕激素效力,女性傾向跨性別者及其醫師要避免採用口服孕酮;非口服途徑(如經直腸給藥,或注射)孕酮的生物利用度更高,可以一用。合成孕酮製劑可替代孕酮使用,其同樣具有完全的孕激素效力。

前言

人體中的主要雌性激素有雌激素孕激素;二者可用於女性化激素治療。當用於女性傾向跨性別者時,孕激素有助於抑制睪酮水平,並可能影響乳房發育(但作用不明確)。
孕激素分為兩種:(天然)孕酮人工合成孕激素製劑。其中,孕酮在藥代動力學上相對欠妥,而合成孕激素解決了這項問題;但是,後者的藥效學特性與孕酮不同,有的可能會引起負面作用。因此,儘管有藥代動力學上的不足,但孕酮仍受到某些女性傾向跨性別者和其他人群(如順性別婦女)的關注;相比於合成孕激素,其更寧願使用孕酮。

市面上,孕酮以多種不同給藥途徑的形式提供;其中包括口服片舌下含服片外用製劑陰道製劑直腸製劑注射劑(維基百科; 表格)。口服是最易於獲取和使用的途徑;相應地,口服孕酮也是女性傾向跨性別者最常用的孕酮形式。然而,孕酮存在一些藥代動力學相關的問題,這限制了口服孕酮的有利性;此外,這種侷限性實際上明顯超出人們普遍認為的程度,但這項事實卻被許多(並非全部)有關口服孕酮之藥代動力學研究的方法侷限性所掩蓋。
本文旨在對這類研究進行解釋和回顧,並探討在女性傾向跨性別者的孕激素治療中有哪些能夠取代口服孕酮的方案和選項。

口服孕酮引起的孕酮水平

製藥廠規模生產的口服(微粉化)孕酮,是一種包含孕酮微晶的油懸浮液膠囊。其上市品牌包括 Prometrium、Utrogestan、Microgest 等等。受腸道及肝臟的首渡效應影響,口服孕酮的生物利用度非常低,不大於 10%——絕大部分孕酮在進入血流前,會被代謝成為別孕烷醇酮孕烷醇酮神經甾體(de Lignieres, Dennerstein, & Backstrom, 1995)。這就是為什麼口服孕酮會有鎮靜等類似於酒精的副作用,而經陰道給藥或注射的孕酮則無此影響。 不過,在生物利用度低的情況下,臨床上口服孕酮的通常劑量(如 100–300 mg/天)已被報告可產生和順性別婦女月經週期當中的黃體期相當的孕酮水平(透過免疫分析法測得)(Simon et al., 1993)。因此,口服孕酮被確信可達到較高的、符合生理所需的孕酮水平。

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圖一」正常絕經前婦女的月經週期當中,孕酮水平的變化(Stricker et al., 2006)。其中,橫向虛線代表各折線的平均水平;縱向虛線區分排卵前後。通常僅當在黃體期內,孕酮水平才會升高。

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圖二」已絕經婦女單次口服 100–300 mg 孕酮(微粉化)之後,孕酮水平的變化(透過免疫分析法測得)(Simon et al., 1993)。其中,橫向虛線代表各折線的 24 小時平均水平。服藥達成的孕酮水平似乎與正常黃體期的水平相一致。然而,使用免疫分析法得到的結果其實並不準確(Nahoul & de Ziegler, 1994)

目前可以肯定,上述結論並不屬實。這是因為,免疫測定法年代久遠,在準確度和可靠性上存在缺陷;對於孕酮的測定,其暴露出了特異性不足的問題。其中,用於測定孕酮的免疫蛋白,會跟孕酮的代謝物——5α-二氫孕酮、別孕烷醇酮、孕烷醇酮等——產生交叉反應,最終計入到孕酮總量當中。由於口服孕酮的首渡效應所產生的孕酮遊離代謝物水平較高,這種交叉反應顯然導致採用免疫分析法的研究專案(正如 Simon et al., 1993 等),明顯高估了孕酮口服後產生的水平(Nahoul et al., 1993; Nahoul & de Ziegler, 1994)。 另外一些採用了特異性更佳的測定方法的研究專案,則發現了口服孕酮所達到的孕酮水平其實非常低(Nahoul, Dehennin, & Scholler, 1987; Nahoul & de Ziegler, 1994; Levine & Watson, 2000; Kuhl, 2011; Kuhl & Schneider, 2013; Davey, 2018)。其測定方法包括:經充分層析純化的免疫分析法,以及液相色譜—質譜聯用法(LC-MS;被認為是臨床上測定性激素水平的“黃金標準”)(Kuhl & Schneider, 2013; Woodward & Rumsby, 2019; Conklin & Knezevic, 2020)

有一項使用 LC-MS 的研究發現,在單次口服 100 mg 孕酮之後,孕酮水平峰值僅達 2 ng/mL,24 小時內的平均水平僅有 0.14 ng/mL(Levine & Watson, 2000; Kuhl & Schneider, 2013)。另一項更新近、同樣採用 LC-MS 的研究則發現,飯後單次口服 100 mg 孕酮之後,孕酮水平峰值約達 2.5–3 ng/mL,24 小時內的平均水平約為 0.6 ng/mL(Lobo et al., 2019)——需要提及的是,飯後口服孕酮,可將其生物利用度翻上好幾倍(維基百科; 經 FDA 批准的 Bijuva 藥品說明書; Simon et al., 1993; FDA 對 Prometrium 藥品的評述, 1996; Pickar et al., 2015)。這樣的孕酮水平明顯低於正常黃體期的孕酮水平——後者經 LC-MS 測定,介乎 7–22 ng/mL(Nakamoto, 2016)。 一些研究專案將以免疫分析法與其它更可靠方法測定的孕酮結果進行直接比較,發現免疫分析法下,孕酮水平會被高估 5–8 倍(Nahoul, Dehennin, & Scholler, 1987; Nahoul & de Ziegler, 1994; Levine & Watson, 2000; Kuhl, 2011; Kuhl & Schneider, 2013; Davey, 2018)。有一項包含幾名受試者的小型研究,採用了多種已商業化的免疫分析法,其高估程度在 2 倍到 40 倍之間(Sapin et al., 2000)。 這些發現相當偏僻,在科研及醫學界至今尚鮮為人知。但無論如何,可以肯定的是,口服孕酮所達到的孕酮水平遠低於早年一度認為的那樣,亦低於黃體期的水平——後者是女性傾向跨性別者在治療過程中應該要達到的。

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圖三」已絕經婦女單次口服或經陰道給予孕酮(微粉化)之後,孕酮水平的變化(透過免疫分析法或 LC-MS 測得)(Levine & Watson, 2000; Kuhl & Schneider, 2013)。其中,口服孕酮後使用免疫分析法的結果受交叉反應影響,錯誤地偏高了。而以 LC-MS 測定的結果,和經陰道給藥後的測定結果,可認為較準確。

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圖 4:已絕經婦女飯後口服 100 mg/天的孕酮(微粉化)之後,孕酮水平的變化(透過 LC-MS 測得)(Lobo et al., 2019)。其中,橫向虛線表示 24 小時內的平均水平。飯後口服孕酮可將孕酮水平提升約 2–3 倍(Bijuva 藥品說明書; Simon et al., 1993)。本專案結果使用 LC-MS 測定,可認為較準確。

臨床表現

孕激素效力與效應

數十年間,有一系列關於口服孕酮引起的孕激素臨床效應的發現湧現了出來,其在當時令人費解;而今有了以更精確的測定方法得到的有關口服孕酮的資料,它們變得順理成章了。臨床醫學上,口服孕酮多被用於更年期婦女,保護子宮內膜免受雌激素的不受控制的刺激,從而可避免雌激素引起的子宮內膜增生——即便是在臨床上的通常劑量所達到孕酮水平較低的情況下(維基百科)。不過,根據一項大型觀察性研究,口服孕酮並不足以抑制由雌激素促成的子宮內膜癌之風險(Davey, 2018)。即便採用超高劑量,口服孕酮仍無法促成子宮內膜的完全轉化(黃體期內高孕酮水平所帶來的正常效應);而經陰道給藥或注射的孕酮則可有效促成轉化(de Ziegler et al., 2013)。因此,和胃腸外給藥不同,口服孕酮被認為不適合用於輔助生育(de Ziegler et al., 2013)。 此外,對於順性別男性,即便使用超高劑量(400 mg/天)的口服孕酮,亦未能壓制其睪酮水平(Trollan et al., 1993; 維基百科)。與此相反,順性別男性使用直腸給藥的孕酮、注射用孕酮與合成孕酮製劑,皆可實實在在地壓制其睪酮水平(維基百科; Aly, 2019)。 對於更年期順性別婦女,口服孕酮同樣僅表現出了些微、以至無明顯的抗促性腺激素效應,這亦和合成孕酮製劑的表現大相迥異(Holst, 1983; Holst et al., 1983; Ottosson, 1984; Maxson & Hargrove, 1985; Saarikoski, Yliskosk, & Penttilä, 1990)

目前認為,更年期婦女使用雌激素療法時加入口服孕酮,並不會額外提高患靜脈血栓栓塞(VTE)的風險,這與其它臨床上使用的孕酮情況不同(維基百科);其在短期(小於 5 年)的療程內,也不會增加乳癌風險(維基百科)。然而,在長期治療(不小於 5 年)的情況下,使用雌激素與孕酮(口服)合併療法的乳癌風險將顯著高於單雌激素療法——這與其它孕激素形式相似(Aly, 2020; Sam, 2020; 維基百科; 表格)。 已有人評論道,由於口服孕酮對乳腺的增生作用很弱,其對乳癌風險之增長的作用需要更長的暴露時間方可顯現,這與上述相一致(Kuhl & Schneider, 2013; Davey, 2018)。有臨床前研究也表明了孕酮及其受體的啟用在乳腺當中有致癌性作用(Kuhl & Schneider, 2013; Trabert et al., 2020)。 以上有關口服孕酮對子宮內膜之效力、對睪酮與促性腺激素之壓制、對靜脈血栓與乳癌風險之影響的臨床發現,和有關其它幾乎所有臨床使用的合成孕酮製劑的情況皆大相徑庭(但表現類似於口服孕酮的製劑:地屈孕酮除外)。這種差別在早年曾令人費解,但如今發現口服孕酮所達成的孕酮水平相當低之後,一切都變得順理成章。

生物利用度、半衰期與持續時間

在一些採用更精確的測定方法的研究專案觀察到口服孕酮所達到的水平遠低於早年資料之後,有必要重新評估口服孕酮的生物利用度。在(早年)採用免疫分析法的研究當中,口服孕酮的生物利用度被報告大致為 10%(維基百科)。至於其真實的生物利用度,由於迄今尚未有采用更可靠的測定方法的專案進行過(測量),故並未可知;無論如何,基於免疫分析法會將孕酮水平高估 5–8 倍的發現,可以估計其應接近於 1–2%。

關於口服孕酮之後的消除半衰期,迄今已有采用免疫分析法的研究專案測定其為 16–18 小時(維基百科)。考慮到孕酮在靜脈注射之後僅有很短的約 3 分鐘至 1.5 小時的半衰期(維基百科),口服孕酮有如此持久的半衰期顯然超乎預期。相比之下,口服雌二醇由於在首渡效應之後會形成雌二醇結合物的血清“蓄水池”,可緩慢釋放出雌二醇,故其半衰期較長,達 13–20 小時(Kuhl, 2005; 維基百科)。不過,不同於雌二醇,孕酮並無可供結合的羥基團,從而不具備形成類似雌二醇的孕酮結合物“蓄水池”的可能性(Kuhl, 2005)

一些採用 LC-MS 等更可靠的測定方法的研究發現,口服孕酮的半衰期為 5–10 小時,而較高孕酮水平的維持時長僅有約 4–8 小時(維基百科; 圖表)。這些發現也表明,口服孕酮的作用時長遠小於早前所認為的那樣。因此,如要使用口服孕酮,應建議每日分多次服用以維持穩定的孕酮暴露量。

高劑量口服孕酮與神經甾體副作用的關係

使用高於常規劑量的口服孕酮,似乎會相應提高孕酮水平(表格)。然而,既然已經從較可靠的測定方法知道了口服孕酮引起的孕酮水平有多低,那麼可以確信,在大多數情況下,即便用超高劑量也不會有多高的孕酮水平。另外,使用高劑量口服孕酮會導致體內其神經甾體代謝物的水平變得很高,而這被發現會大大增強類似於酒精的副作用(即對神經中樞的抑制及其衍生效應)(維基百科1; 維基百科2)。這些限制因素會讓高劑量的口服孕酮變得不大可行。

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圖 5:絕經前婦女單次口服(或經陰道給予栓劑)孕酮之後,體內孕酮、別孕烷醇酮和孕烷醇酮水平的變化(de Lignieres, Dennerstein, & Backstrom, 1995)。其中,別孕烷醇酮和孕烷醇酮以質譜分析法測定,而孕酮則以經層析純化的免疫分析法測定;故此,以上資料應當可靠。

關於口服孕酮之代謝物的補充

口服孕酮在首渡效應之後,孕酮水平之低與孕酮代謝物數量之高顯得不成比例(Sitruk-Ware et al., 1987; de Lignieres, Dennerstein, & Backstrom, 1995; de Lignieres, 1999; de Ziegler & Fanchin, 2000; Lobo, 2000; Kuhl, 2005)。此外,有一部分孕酮代謝物儘管在效力上遠弱於孕酮,但其孕激素活性被發現和孕酮本身相當(例如 Besch et al., 1965; Junkermann, Runnebaum, & Lisboa, 1977; Lobo, 2000)。其活性來源有兩方面:其本身固有的孕激素活性;或者其又被轉化成孕酮或其它孕酮代謝物(這屬於某些組織的胞內活動的一部分,例如子宮)。這些代謝物包括:20α-二氫孕酮20β-二氫孕酮5α-二氫孕酮3β-二氫孕酮別孕烷醇酮11-去氧皮質酮等等。 如果口服孕酮可以透過代謝物產生大部分孕激素活性,那麼其孕激素作用強度會大於其在孕酮水平上所體現的那樣;然而,這僅僅存在理論可能,而且迄今罕有文獻對此加以討論。尚需更多研究來確定口服孕酮之代謝物是否真的會在口服孕酮效力上發揮一定作用。 無論如何,基於臨床對口服孕酮的孕激素效應之研究,其依舊是效力相對較弱的一種孕激素形式。

口服孕酮的替代選項

非口服形式的孕酮

諸如陰道栓劑直腸栓劑舌下含服制劑以及注射劑等非口服形式的孕酮,已知可達到遠高於口服的孕酮水平(維基百科)。它們可取代口服孕酮使用,以達到更高、更合適的孕酮水平。然而很遺憾,它們儘管有更高效力,但也有各自的限制因素。

首先是孕酮陰道栓劑:對於女性傾向跨性別者,如未進行陰道成形術,其顯然無法使用之;即便經過手術,其新陰道的內壁亦並非正常的陰道粘膜,而是皮瓣(陰莖翻轉法)或腸壁(乙狀結腸移植法)。因此,經新陰道給藥的吸收特徵可能和(原生)陰道的情況不同(Aly, 2018)。需要指出,透皮給予孕酮所達到的孕酮水平,和口服同樣低,故而其並非孕酮治療的一個好選項(維基百科; Hermann et al., 2005; 圖表)。如以陰莖翻轉法再造陰道,當使用孕酮陰道栓劑時,應該僅可達到很低的孕酮水平。

其次是孕酮直腸栓劑:其可達到和正常黃體期一樣高的孕酮水平,是一種不錯的給藥途徑。不過,其給藥後作用時長稍短,可能需要一日使用兩次以維持孕酮水平穩定。 更大的問題在於,目前世界上由製藥廠出品的孕酮直腸栓劑供應有限,在大部分國家均未上市(維基百科)。不過,一些國家的配藥房可製作此類栓劑。 另外,可以輕鬆獲得的孕酮口服膠囊,在用於陰道給藥時取得了成功(Miles et al., 1994; Wang et al., 2019)。孕酮口服膠囊用於直腸給藥的形式顯然卓有成效,也可達到遠高於口服的孕酮水平,頗似直腸栓劑(Aly, 2019)。然而,這種應用形式尚未經過正式研究,而一些女性傾向跨性別者亦報告了以此法僅可獲得很低的孕酮水平。 直腸栓劑儘管很高效,但使用(尤其是長期使用)則較為不便。不過無論如何,在非口服途徑的孕酮形式當中,直腸栓劑或為最優之選。

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圖 6:絕經前婦女單次經直腸或陰道給予 100 mg 孕酮栓劑之後,孕酮水平的變化(Chakmakjian & Zachariah, 1987)

再次是舌下含服的孕酮:其可達到較高的、比口服更接近生理的孕酮水平,但維持高水平的時長也較短,每日需分多次服用(維基百科; 圖表)。另外,早年其曾於全球廣泛上市(維基百科),而今僅在一些東歐國家可用(維基百科)。不過,某些國家的藥店可能亦有售。 迄今已有人描述了口服(微粉化)孕酮用於舌下含服的經過,而此用法尚未被正式研究過;不過,考慮到口服孕酮的劑型是油懸浮液膠囊,其用於舌下含服並不容易。因此,舌下含服口服用(微粉化)孕酮看來有難度,可能也不大舒適。

最後是孕酮注射劑(肌注皮下注射):其可輕鬆達到相當高的孕酮水平(維基百科1; 多圖表1; 維基百科2; 圖表2),但孕酮維持時間在諸性激素注射劑當中較短,每 1–3 日便需注射一次。對多數人而言(尤其是長期用藥者),如此注射間隔顯然過於頻繁。此外,相較肌注更為方便的、用於皮下注射的孕酮,供應很有限,目前基本僅在歐洲上市(維基百科)。 由於孕酮無任何可供結合為酯的羥基團,因此也不可能合成孕酮酯,這種酯本應具有更佳的脂溶性、並在注射後延長孕酮維持時間;此性質與雌二醇、睪酮等其它性激素截然不同。除此之外,孕酮水懸浮液注射劑曾因其維持時長遠甚於當下正在使用的油溶液、水溶液注射劑,而上市了一段時間(維基百科1; 維基百科2; Aly, 2019);但其代價是注射位點會引起疼痛等不適,從而導致其退市。不過,當下在一些東歐國家,似乎尚可見到孕酮水懸浮液注射劑在使用(Aly, 2019)

合成孕酮製劑

合成孕酮製劑可代替孕酮使用(Aly, 2018)。其中一些存在脫靶效應(例如較弱的雄激素/糖皮質素活性),從而不適合用於女性化激素療法;這些製劑包括醋酸甲羥孕酮和大多數 19-去甲睪酮類似物(如炔諾酮左炔諾孕酮)等(Kuhl, 2005; Aly, 2018)。 不過,有許多其它合成孕酮具備更適合用於該療法的特性,問題也更少;例如醋酸環丙孕酮(低劑量)(Aly, 2019)屈螺酮地諾孕素醋酸諾美孕酮己酸羥孕酮苯乙酮縮二羥孕酮(Kuhl, 2005)。上述製劑均不表現除孕激素之外的任何不良生理活性(Kuhl, 2005)。 另外,還有一種叫地屈孕酮的合成製劑,其雖無任何不利的生理活性,但卻表現出不尋常的孕激素特性,無法確保能夠提供和非口服途徑的孕酮、或其它型別孕激素相當的完全孕激素效力(維基百科)。 目前尚無任何合成孕酮會產生神經甾體代謝物及其衍生反應,這點與孕酮相反(Kuhl, 2005)

總結

總的而言,臨床劑量下的口服孕酮僅可達到很低的孕酮水平,其孕激素效力也遠弱於生理所需的水平。儘管加大其劑量似乎能提高體內孕酮水平,但事實上孕酮水平仍維持低值,而且伴隨而來的神經甾體之副作用會更大、更難以承受,從而使此法變得不可行。

基於以上限制,如要達到產生足夠孕激素效力的目的,女性傾向跨性別者及其醫師應避免使用口服孕酮。替代選項有非口服途徑的孕酮(如直腸給藥、注射,但有可用地域少、使用不便等限制),以及合成孕酮製劑(尤其是特性上更合乎需求者)。

準確來說,口服孕酮大體上應該歸類為一種具有較弱孕激素效力的強效神經甾體前體藥。與此相反,非口服途徑的孕酮、以及合成孕酮製劑,皆可視為強效孕激素——前者具有生理強度的神經甾體效力,後者則無。

擴充套件材料

相關文獻

本文所引用資料來源、文獻等,已彙總於此處;其中,某些文獻被本文引用,以討論有關測量問題、以及口服孕酮後體內水平之低的話題,此處將其引用片段列出。

參考文獻

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譯文修訂歷史

時間備註
2022 年 10 月 11 日首次翻譯。
2022 年 11 月 18 日更正 progesterone(孕酮)的名稱,增補一條新引用的文獻(Wang et al. (2019)),加入若干指向維基百科的連結。
2023 年 7 月 3 日第一次修訂,增補“前言”一章,更新 Sapin et al. (2000) 引用連結。

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