有關 GnRH 類似物作為青春期阻斷劑用於跨性別青年的評述

作者
Mitzi
譯者
Bersella AI
原文
transfemscience.org/articles/puberty-blockers
字數
共 18,114 字，閱讀約 90 分鐘
關鍵詞
GnRH 類似物、抗雄性素製劑、青春期阻斷
首次發表於
2022 年 1 月 30 日
最後修訂於
2022 年 1 月 31 日
翻譯於
2023 年 11 月 2 日

譯者按

  1. 本文彙總了文獻上 GnRH 類似物作為青春期阻斷劑用於跨性別青年的情況，討論其益處、不良影響、與患者性別焦慮的關係，以及在世界各地的可用性與合法性。本文篇幅較長，共計約 1.2 萬個漢字。
  2. 因譯者能力所限，個別術語或段落的翻譯或有紕漏、不妥之處，煩請指正。

摘要

青春期阻斷劑是一種用於中止順性別、跨性別青年青春期的藥品。對於後者，已有明顯證據提示在青春期用藥及成年後，其幸福感、情緒、自殺傾向風險皆得到改善。停藥後療效可逆。現有證據未表明該藥品對認知發展、智力或生育力有任何不利影響。該藥品可能對骨密度有些微影響（主要見於跨性別女孩），但這缺乏高質量資料支援。
基於有限資料，處方醫師可考慮為使用青春期阻斷劑的跨性別青年開出鈣補劑；而對剛開始激素治療的跨性別女孩，可考慮使用透皮途徑、而非口服的雌激素，以改善骨密度。
目前普遍認為，大多數兒童長大後會擺脫性別焦慮（即對此“斷念”），但其缺乏證據支援；在廣為流傳的資料中所描述的“斷念”發生率顯然很不可靠。
青春期阻斷劑難以獲取；近來多個西方國家業已對此作出嚴格的使用限制，此趨勢被多家醫學會予以譴責。針對青春期阻斷劑的隨機對照試驗很可能從未開展過，但不管怎樣，現有證據明確表明其會帶來極大的益處，風險也相對較小。

前言

青春期阻斷劑——即促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，最早於 1980 年代被引入醫學用途(Swerdloff & Heber, 1983)；最初其被研發用於替代前列腺癌的其它療法，但不久便拓展到兒科，對性早熟的治療產生了革命性影響。（性早熟即提前發生青春期，見於 8 歲以下女孩、9 歲以下男孩，是一種罕見現象；其還與多種不良後果相關，包括矮小、易嘲弄或欺侮他人、心理狀況惡化等。）如將性早熟兒童的青春期中斷數年再恢復，其表現會大幅好轉。此後數十年間，青春期阻斷劑一直作為性早熟的主要治療手段。

1990 年代，青春期阻斷劑開始用於跨性別青年：其可中斷非預期的青春期，並給予他們更多的思考未來人生的時間(Cohen-Kettenis & van Goozen, 1998)。此類療法起源於荷蘭的阿姆斯特丹自由大學醫學中心（VUMC），故有時被稱作“荷蘭療法”。Cohen-Kettenis 等人 (2011) 在其研究中跟蹤了一名在 VUMC 接受此療法的荷蘭患者，並在 22 年後發表論文。後來，隨著尋求跨性別醫療服務的患者增多，青春期阻斷劑的使用得到極大增長。

最近，青春期阻斷劑陷入到了輿論漩渦中；多個國家尋求透過司法程式禁止其使用。其中，英國在 2020 年十二月的 Bell 訴 Tavistock 案件裁決後臨時禁止了青春期阻斷劑的使用（該裁決於 2021 年被提起上訴）。同樣在 2021 年，阿肯色州成為美國首個宣佈青春期阻斷劑處方非法的州，此後多個州紛紛跟進。有批評者對青春期阻斷劑的安全性、可逆性及有效性表示擔憂。

本文旨在對有關青春期阻斷劑用於跨性別青年及其安全性的文獻進行評述，並對用藥安全性、支援和反對其使用的觀點進行全面評析。此外，儘管偶爾也會用諸如醋酸甲羥孕酮（一種孕激素製劑）等替代藥品進行青春期阻斷，但至今為止，GnRH 類似物仍為該用途最常用的藥品，且最常被口頭稱作“青春期阻斷劑”；故此，本文將主要著眼於 GnRH 類似物。

作用機理

GnRH 是人體內自然產生的一種激素，其可刺激腦垂體釋放促卵泡激素（FSH）與促黃體激素（LH）。藉此，人體性腺便可產生雌激素與睪酮。
GnRH 促效劑與 GnRH 受體結合並激活之，使其持續處於激發態；服藥初期，其會引起 LH 與 FSH 升高，此後腦垂體的敏感度在數週內逐漸降低，從而使性激素的自然分泌中止。停藥後，其效果自然逆轉，性激素分泌在其被從人體清除後的一週左右恢復正常(Cedrin-Durnerin et al., 2000)。

GnRH 促效劑可作為注射劑開出，每 1–6 個月注射一次；作為小球每年植入一次；或者作為鼻腔噴霧劑，每日 2–3 次。其也有每日一次的短效注射劑，但臨床實踐中不用於青春期阻斷。其常見種類有：柳菩林 (Lupron; Eligard)、曲普瑞林 (Decapeptyl)、戈舍瑞林 (Zoladex)、組胺瑞林 (Supprelin LA)、那法瑞林 (Synarel) 和布舍瑞林 (Suprefact) 等。

而 GnRH 拮抗劑會像促效劑一樣結合於 GnRH 受體，但不同的是，其不會激發之；實際上，其會與體內 GnRH 發生競爭，使後者失效。於是，其可在不引起激素水平升高的情況下產生同等效果。還有一點不同：GnRH 拮抗劑有口服劑型，其中部分可每日一服。其常見種類有：惡拉戈利 (Orilissa)、地加瑞克 (Firmagon)、西曲瑞克 (Cetrotide)、加尼瑞克 (Orgalutran; Antagon) 和瑞盧戈利 (Orgovyx; Relumina) 等。
可惜的是，GnRH 拮抗劑推出很晚，故目前尚未被作為青春期阻斷劑普及開來。

用於有性別焦慮的青年人時，GnRH 促效劑會在其青春期開始後引入。GnRH 促效劑不用於未開始青春期的兒童；但是，其可在青春期當中任意時刻引入，以中斷身體進一步的改變(Hembree et al., 2017)。

現有證據的完備性

醫學上用於證明的最佳方式是隨機對照試驗（RCT）。簡而言之，受試者會被隨機分配到兩個以上的治療組（分支），各分支之間的唯一區別是其要接受的療法。通常會有一組以安慰劑治療，而另一組會以試驗療法治療。雙盲試驗是最理想的：其中，無論受試者還是研究者都不知道哪一組在接受何種治療。
迄今尚未有任何關於青春期阻斷劑的此類試驗進行，因此有人擔憂，現有證據可能不足以支援其使用。

遺憾的是，RCT 對於青春期阻斷劑可能不具備可行性，今後也很可能不會開展。關於其原因，Giordano & Holm (2020) 做了很好的總結：

有兩個實際因素會妨礙 RCT 進行。

第一，因對青春期徵兆感到厭惡而前往診所尋求幫助的患者，不大可能會參與 RCT。其需要在一段較短時間內服用效力較弱、以至無效力的藥品，而這種治療會帶來痛苦。受試者的招募即使並非不可能，也會相當困難。

第二，理想狀態下，RCT 要麼是雙盲的（即無論研究者還是受試者都不知道誰獲得了活性藥品），要麼在治療方案無法對受試者隱瞞的情況下，讓事先不知情的研究者去評定其療效。隱瞞分配情況有助於減少在療效評定中的偏差。但是，對青春期延遲的 RCT 無法確保資訊的持續隱瞞。因為，GnRHa 對青春期延遲的療效很快就會體現在試驗組和對照組的受試者身上，也會被相關研究者及療效評定人員所察覺。當窗紙被捅破，對生理及心理療效的評定就可能會產生偏差。這也意味著，被分配到對照組的受試者可能會心生退意（可能性遠高於治療組），從而有產生偏差的可能；也可能會留在對照組的同時，在試驗之外尋求青春期延遲治療，從而對結果造成干擾。

Mul et al. (2001) 在其針對有性早熟的青少年的類似研究中遇到了這類問題：

研究最初安排了第三個分支，即對照組，其中的兒童未接受治療。但後來，未治療的對照組所有受試者的家長均拒絕繼續參與本專案，轉而在他處尋求 GnRHa 治療，隨後對照組被取消。

除了實施困難之外，此類 RCT 還面臨著倫理問題。已有證據指出，不予青春期阻斷劑治療這件事便可導致持續傷害。在 RCT 中明知有此風險的情況下，仍對對照組造成傷害，這恐怕是不道德的；倫理審查委員會也不大可能允許此類 RCT 推進。

這並不是說這類研究一個也沒有：例如，Costa et al. (2015) 就將 101 名同時接受心理指導和青春期阻斷劑的患者和 100 名僅接受心理指導的患者進行比較（其並未隨機分配或隱瞞分配情況）。其研究結果在下文有更多詳情。

出於以上侷限，本文將更多地引用群體研究的結果，使本文論據具備等同於其它高質量研究的說服力，使結論更完備——在其它醫學領域，此手法也會被引入。鑑於 RCT 很可能無法開展，我們能夠評價青春期阻斷劑的方式僅此一種；如果說青春期阻斷劑缺乏 RCT 就等於缺乏支援其使用的證據，可能會有點不厚道，因為一般的證據標準很可能無法滿足，該論點也忽視了規模不小的現有文獻。

對自殺傾向與幸福感的影響

現有證據有很多明確表明，青春期阻斷劑用於有需求的人，與心理狀況的改善有關——這是該用途的首要理由。

儘管不同研究所採用的方法不同，但其中對幸福感的評定大多采用以下三種標準化心理問卷：兒童總和評定量表（CGAS）、兒童行為量表（CBCL）以及青少年自評量表（YSR）。這三種皆旨在評定兒童的心理功能和異常行為；其中，CGAS 通常由醫師評定，CBCL 由兒童父母或監護人填寫，YSR 則由兒童自行填寫。應當注意，以上量表已知在青年人中的評分更低，因為在青春期容易出現心理障礙及自殘行為(Verhuist et al., 2003; Nock et al., 2013; Morey et al., 2017; Jung et al., 2018)。

Turban et al. (2020) 是迄今規模最大的調查幸福感的研究之一。該研究調查了 20,619 名美國成年跨性別者，其中 3,494 人（16.9%）報告其曾有對青春期阻斷劑的需求，而這群人裡僅有 89 人使用過青春期阻斷劑。在曾使用青春期阻斷劑的人群中，有 75.3% 曾有自殺意念，而未使用者有 90.2% 曾考慮自殺。而當控制收入、家庭支援狀況和教育水平等人口特徵之後，青春期阻斷劑仍顯著與自殺意念的終生機率減少有關。

另一項類似的大型調查由 Green et al. (2021) 進行，其中調查了 11,914 名認同為跨性別或非二元性別的 13–24 歲美國人。該研究將接受過激素治療或青春期阻斷劑治療的人群，與對青春期阻斷劑有需求、但未使用的人群進行了比較；其發現，接受治療者具有顯著更低的抑鬱、自殺意念及自殺行為發生率。
13–17 歲人群的情況與此相同——這個群體獲取青春期阻斷劑的可能性顯著更大。

Costa et al. (2015) 對在英國 NHS 性別認同發展服務就診的 201 名有性別焦慮的青年人進行研究。其中一半被認為符合立即使用青春期阻斷劑的條件，並輔以心理支援。另一半則被認為不符合立即用藥的條件，其原因包括精神問題、與父母或近親不合等；他們在 18 個月內僅接受心理支援。各患者的總和心理功能以 CGAS 問卷進行評定。
兩個組別接受心理支援後，心理功能皆有顯著改善；但僅接受心理支援的一組截至研究結束未再進一步好轉，而使用青春期阻斷劑的一組有了更大改善。論文作者指出，青春期阻斷劑治療組的最終 CGAS 評分，幾乎完全與未發現存在心理、精神症狀的青少年的得分相一致。

figure 1

圖一： Costa et al. (2015) 的研究中僅接受心理支援（紅線）與同時接受青春期阻斷劑治療（藍線）的跨性別青年的 CGAS 評分比較。

隨後，Carmichael et al. (2021) 也在上述英國性別認同診所開展研究，其公佈截然不同的結果之後被英國各大媒體廣泛報道。其跟蹤了 44 名有性別焦慮、使用青春期阻斷劑的青年。相比於上述 2015 年的研究，這批青年的 CGAS 得分基線更高，改善較慢，改善幅度也較小。該研究採用的問卷結果中部分有改善，部分則無；即使從可比資料看，其結論仍與早前大相徑庭。
值得注意的是，從部分研究者對幸福感、社會接受程度以及自我認知的衡量尺度看，這批青年均報告自己有很大的改善；而從家長的角度看，則幾乎沒有改善。
該研究將青春期阻斷劑對受試者總和體驗的作用定為“有積極作用”，但其難以從中得出任何結論。

De Vries et al. (2011) 與 de Vries et al. (2014) 對在 VUMC 性別診所就診、使用青春期阻斷劑的同一批跨性別青年的心理表現進行了研究。二者皆以多項測試來調查心理表現，其中 2014 年的研究跟蹤用藥後多年的狀況，以及接受性別重置手術之後的狀況。
CGAS 等標準化測試表明，該群體的心理功能隨時間改善，抑鬱程度隨時間降低。以青春期阻斷劑治療期間和治療後多年（換以激素治療和手術），幸福感均有顯著提高。不同於 Carmichael 等人，該研究中 CBCL 與 YSR 得分均有改善。

Van der Miesen et al. (2020) 分別讓三組荷蘭青年填寫心理感覺問卷，他們是：272 名未曾使用青春期阻斷劑的跨性別青年；178 名正使用青春期阻斷劑的青年；以及 651 名普通順性別青年。
該研究發現，未治療的跨性別青年心理功能較差，而接受青春期阻斷治療者的心理功能及幸福感與順性別青年相近。以上結果與 Costa et al. (2015) 如出一轍——後者提到青春期阻斷劑使用者的 CGAS 得分接近於年齡相近的一般人群。

figure 2

圖二： van der Miesen et al. (2020) 的研究中報告有自殺傾向的青年比例。其中：

  • 藍柱——新轉診的跨性別青年（272 人）；
  • 紅柱——正使用青春期阻斷劑的跨性別青年（178 人）；
  • 綠柱——年齡相近的一般人群（651 人）。

如對以下兩種說法之一表示認同，即表明有自殺傾向：

  • “我會蓄意嘗試自殘或自殺。”
  • “我考慮自殺。”

在荷蘭的跨性別青年當中，自殺傾向未隨時間明顯改變，這使得群體差異可能性不大(Arnoldussen et al., 2020)。

除以上研究之外，還有多項規模較小、相關性較低的研究，也對使用青春期阻斷劑的跨性別青年的幸福感進行了評定，其報告（該藥）對生活體驗有積極作用(Khatchadourian et al., 2014; Achille et al., 2020; Kuper et al., 2020)。無任何研究報告青春期阻斷劑會導致心理功能惡化、或出現負面心理作用。

總而言之，以上結果明確表明青春期阻斷劑可改善有性別焦慮的兒童的幸福感及心理功能。此外，其還表明如果不恰當地不予青春期阻斷劑治療，可能會在日後產生負面影響，例如自殺傾向增加。

有別於常識的是，以上研究中有多項指出青春期阻斷劑並不會讓性別焦慮減弱(de Vries et al., 2011; Carmichael et al., 2021)。這裡提請注意，這項發現指的是轉變意願，而非心理幸福感；其基於烏得勒支性別焦慮量表而得(de Vries et al., 2006)。具體而言，用於男性傾向跨性別者的量表會詢問患者是否對以下說法表示認同：

  • “我想表現得像男孩一樣。”
  • “我希望我出生時就是男孩。”
  • “我厭惡有乳房。”
  • “每次當我被當成女孩時，我都會很難過。”

關於部分研究所提出的青春期阻斷劑不會使性別焦慮減弱這點，其意味著使用青春期阻斷劑後的兒童不會改變對自身是跨性別者的認同。他們仍將尋求轉變。De Vries et al. (2011) 指出這是預期結果：

符合預期的是，青春期阻斷並未使性別焦慮緩解。早前研究已表明，只有跨性別激素治療及手術等性別重置手段可消除性別焦慮。本研究中有性別焦慮的青年，在青春期阻斷期間，無一放棄其重置性別的意願。這項發現佐證了早前研究的結果——即經嚴格診斷（有性別焦慮）的青年人，直至青春期後期或成年前期，都維持著性別焦慮。

對生育力的影響

不同於激素治療，青春期阻斷劑被認為不存在任何使生育力永久受損的風險。多項對以青春期阻斷劑治療的患者進行長期跟蹤的研究，均發現其生育力保持完好。而 Feuillan et al. (1999)、Heger et al. (1999)、Heger et al. (2006) 以及 Lazar et al. (2014) 等其它研究中則發現，用於治療性早熟的青春期阻斷劑並未造成患者的生育力受損。在治療後數年到數十年時間裡，這批總計數百人的患者群體可正常生育，對輔助生殖技術的需求未增多，受孕也很順利。
即使連續使用青春期阻斷劑達數十年，現有文獻也無一指出其會使生育力永久受損。
值得關注的是，跨性別人群即使未經過任何藥品治療，其精子畸形發生率也要高於順性別人群(Li et al., 2018; Rodriguez-Wallberg et al., 2021)。

與之相反，激素治療會導致生育力永久受損(Hembree et al., 2017; Cheng et al., 2019)。如青春期阻斷劑治療前從未進行生育力儲存，則在進行前必須停藥，且最好在激素治療開始之前進行。停用青春期阻斷劑後，非預期的性徵會恢復發展。跨性別者可能會對此極其反感，從而會停止繼續進行生育力儲存。

尚無資料表明生育力完全恢復需要停用多長時間的青春期阻斷劑；其可能取決於初次引入青春期阻斷劑的年齡。Bertelloni et al. (2000) 發現，患性早熟的男孩停用青春期阻斷劑達 0.7~3 年之後，發生了首次遺精。
Barnard et al. (2019) 報告了一名跨性別者自 17 歲起每月服用一次柳菩林，連續六個月；停藥三個月後，其產生的精子無一存活；五個月後，其精子變得可存活。

不過，跨性別人群幾乎不會進行生育力儲存；據估計，在北美僅有不足 5% 進行了生育力儲存(Chen et al., 2017; Nahata et al., 2017)。Pang et al. (2020) 的研究有一部分是對 102 名澳大利亞跨性別青年詢問其未進行生育力儲存的原因。統計結果如下：

figure 3

圖三： Pang et al. (2020) 的研究中，澳大利亞的跨性別青年未進行生育力儲存的原因。由上而下：

  • “不願提供由自慰而來的精子”
  • “此舉有實驗性質”
  • “考慮代孕、體外生殖或其它干預手段”
  • “此舉會造成侵犯”
  • “此舉開銷較大”
  • “不願推遲治療”
  • “考慮將來用干預手段”
  • “不想要生物學後代”和/或“考慮收養或領養孩子”
  • “不想要孩子”
  • “不願懷孕”

左柱：出生指派性別為女（AFAB）；右柱：出生指派性別為男（AMAB）。

綜上，目前尚無證據支援青春期阻斷劑可造成不育；停用之後生育力會恢復。然而，開始並持續以青春期阻斷劑治療的人群停藥率低，進行生育力儲存者佔比也低，因此不大可能有生物學後代。臨床指南建議，應與尋求青春期阻斷劑治療的青年人商討是否進行生育力儲存，同時要求其家長參與討論(Hembree et al., 2017)。

對骨密度的影響

骨密度是一項衡量骨骼無機物含量的指標；其可透過雙能 X 線吸收（DEXA）掃描等成像技術測量，用於預測患者的骨折風險。臨床上將低骨密度稱為骨量流失，嚴重者稱為骨質疏鬆症（多見於老年人）。
從本評述的角度看，與骨密度相關性最高的指標是 Z 值：其表示某患者的骨密度相對於其他同年齡、同性別人群的差異。如 Z 值為零，意味著骨密度與一般人群相當；較小的偏差（如 -0.2）表明其不一定相當；而一旦低於 -1，就表明可能有問題了。

已有人對青春期阻斷劑對骨骼健康的影響表示關切。青春期對骨密度的積累至關重要：其中性激素是骨密度增加的重要推手。使用青春期阻斷劑後，此過程會被推遲，從而會導致短期內骨密度與 Z 值相較正常經歷青春期的同齡人偏低。短期 Z 值的偏差可能不那麼重要，但其長期效應非常關鍵——相關問題集中在至成年時 Z 值的長期變化如何，以及青春期阻斷劑是否會對日後的骨折風險產生影響。文獻上對此尚不明確。

Klink et al. (2015) 發現，跨性別女孩及跨性別男孩在治療前和治療後長期跟蹤期間，Z 值均偏低。該研究表明青春期阻斷劑對骨密度終點有較小負面作用，不過其中多次測量均未形成有統計學意義的差異。該研究中跨性別女孩的 Z 值明顯低於跨性別男孩。

Vlot et al. (2017) 發現，激素治療開始兩年後，（患者）Z 值逐漸向正常值恢復。跨性別男孩的 Z 值終點略低；而跨性別女孩（用藥後）的效果遠更明顯，其治療前及治療後均測得有意義的較低 Z 值。

無獨有偶，Schagen et al. (2020) 也發現在其研究群體中，跨性別男孩的 Z 值終點在三年激素治療後恢復正常；而跨性別女孩在治療前及治療後均維持有意義的較低 Z 值。

figure 4

圖四： 多項研究中男性、女性傾向跨性別者的腰椎表觀骨密度（BMAD）。各研究均在三個時間點進行測量：青春期阻斷劑治療開始時，激素治療開始時，以及激素治療多年後。臨床上 Z 值低於 -1，視為骨量流失；低於 -2.5，考慮有骨質疏鬆症。如圖所示，跨性別女孩的骨密度在治療前、治療期間及治療後均明顯偏低，而跨性別男孩的情況截然不同。跨性別女孩使用青春期阻斷劑的時長也偏長。

Guaraldi et al. (2016) 在其文獻評述中發現，相比於未治療的同齡人，使用青春期阻斷劑的性早熟患者在治療期間有較低的骨密度；而青春期開始後骨密度一般會恢復，長期跟蹤後骨密度與一般人群相差無幾。綜合跨性別男孩的相關結果來看，跨性別女孩骨密度偏低可能不應僅歸咎於青春期阻斷劑本身，還要歸咎於後續的激素治療不夠理想。

以上研究中跨性別女孩的激素治療處方不夠理想，體現在以下方面：首先，三項研究中女性傾向跨性別者均使用很低的成人維持劑量（不超過 2 mg/天的口服雌二醇）；該劑量應可達到約 50 pg/mL 的血清雌二醇水平，平均雌二醇暴露量低於順性別婦女(Aly, 2018; Aly, 2020)。多篇臨床指南均推薦維持更高的水平；某些研究認為，相較於低劑量，如此可對骨密度終點有較小正面影響(Roux, 1997; Riggs et al., 2012)。事實上，這三項研究的作者自己也提到，以上劑量較低，可能不足以讓骨密度達到理想水平。

還需注意，以上研究均使用了口服雌激素。口服雌激素可顯著降低胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的水平(Isotton et al., 2012; Southmayd & De Souza, 2017)——這種物質被認為對骨密度的積累有重要作用，與骨密度密切相關(Barake, Klibanski & Tritos, 2014; Locatelli & Bianchi, 2014; Ekbote et al., 2015; Lindsey & Mohan, 2016; Barake et al., 2018)。一些專家建議，對患有 Turner 綜合徵的女孩應使用透皮雌激素、而非口服，以改善骨密度(Davenport, 2010)；此舉也得到初步證據支援(Zaiem et al., 2017)。
因此，口服雌激素通行於跨性別青年的情況儘管鮮少被臨床指南加以討論，但這確實會帶來一些問題；如換以透皮雌激素，可能會對骨密度終點有所改善。

最後一點，以上研究無一對與低骨密度相關的生活方式因素進行控制；例如運動、吸菸、補充維生素 D 以及補鈣等。這些對骨密度皆有很大影響。
跨性別者（無論青年還是成年人）吸菸的機率更大，運動及補鈣的機率更小(Jones et al., 2018; Kidd, Dolezal & Bockting, 2018)；這被確信是各年齡段的跨性別者的骨密度大多在治療前就偏低的原因。
這些因素如得以控制，對現有資料會造成明顯畸變；但未控制的情況下，從以上研究很難得出可靠的結論，也不能證實青春期阻斷劑與骨密度終點偏低之間的聯絡。假設這種聯絡確實成立，其影響恐怕也不大，不會抵消其帶來的益處。

值得一提的是，Antoniazzi et al. (2003) 報告了使用青春期阻斷劑的性早熟患者當中，服用鈣補劑之後骨密度維持得更好。跨性別青年攝入的鈣大多不足(Lee et al., 2020)，因此尚需更多改善其骨密度的研究。除補鈣以外，生活方式干預、換用透皮雌激素，以及避免使用低於成人生理劑量的雌二醇，對骨骼狀態的改善或許要比現有臨床實踐來得更佳。

對智力與認知發展的影響

有人會對青春期阻斷劑對智力及認知發展的影響表示關切。迄今相關研究非常稀缺，其中最常被引用者的研究物件是綿羊，而非人類(Hough et al., 2017)；其次是僅含一名患者的個案研究(Schneider et al., 2017)。僅有兩項規模較大的研究對此有所探討：

Staphorsius et al. (2015) 是唯一一項物件為跨性別人群的相關研究，研究中以倫敦塔測驗及智力測試來評定受試者表現。研究發現，實驗組和對照組之間的執行功能無顯著差異；智力方面，接受青春期阻斷劑的跨性別女孩表現略低於對照組，而跨性別男孩對比對照組無統計顯著性的差異。許多因素可能導致這種差異，例如年齡差、生活方式、樣本數很小等。

Wojniusz et al. (2016) 對 15 名患有性早熟的女孩使用青春期阻斷劑的情況進行評定，並與對照組的 15 名同齡人進行比較。兩組的智力得分相似。

兩項研究皆僅有很少的受試者，皆未記錄認知表現基線，也未對混雜因素進行控制。因此，很難從中得出有用的結論。臨床上將青春期阻斷劑用於兒童已有數十年之久，其經驗表明該藥不大可能會對智力有特別大的影響；但由於缺乏規模更大、質量更好的研究，當下尚無法對此蓋棺定論，還需更多研究以佐證。

患者的“斷念”

使用青春期阻斷劑的患者停藥率非常低，僅有不足 5% 停藥後未進行激素治療(Wiepjes et al., 2018; Brik et al., 2020; Kuper et al., 2020)。有人會認為，這可能意味著當兒童被青春期阻斷劑推向幾乎確定無疑的性別轉變之路時，其反而會改變主意。

儘管普遍認為大多數有性別焦慮的兒童長大後會擺脫之，從而無需治療，但鮮少有強力證據支援該觀點——這很令人詫異。現有研究中報告的性別焦慮中止比例，為 43%(Wallien & Cohen-Kettenis, 2008)到 88%(Drummond et al., 2008)；但其研究方法存在明顯問題。

歷史上，在 20 世紀，跨性別認同被視為負面表現：其表明患者需要被矯正，例如接受厭惡療法。後來，對跨性別者的文化觀念發生了改變。較早前有關性別焦慮中止率的研究，大多反映了這種現象。例如，Kosky (1987) 描述了八名男孩因有“女人氣”和變裝表現，在精神病院住院接受特別治療以試圖矯正。如今，對以上表現的包容度更高了，其與跨性別認同也不再完全劃等號。顯然，形如 Kosky (1987) 的研究無法用於估計現代有性別焦慮的兒童的斷念機率。

另一批 1960 到 1980 年代的研究與此類似(Bakwin, 1968; Lebovitz, 1972; Zuger, 1978; Money & Russo, 1979; Davenport, 1986)。其中大多先於美國《精神疾病診斷與統計手冊》第三版（DSM-3），也即有正式診斷標準出現之前發表。這些研究鮮少關注自行報告的性別認同；相反，其更傾向於性別不一致行為，例如變裝——這與跨性別認同不完全劃等號。多數研究在對患者的治療中主要試圖讓其打消念頭，採用的一些手段如今已被世界許多地區歸為扭轉治療而禁止。如今社會既然開明許多，再用這些研究來推測現代跨性別者的斷念機率就不合時宜了。

相關研究倒也有一小部分是近年發表的。近期文獻中報告的斷念比例最高約為 88%，來自三項被引用較多的加拿大研究：Drummond et al. (2008)、Drummond et al. (2018) 以及 Singh, Bradley & Zucker (2021)。遺憾的是，上述研究顯然很可能帶有偏見：出現如此斷念比例的那家診所，被指控存在扭轉治療，其後於 2015 年被關閉。一項獨立性評述發現，該診所“無法證明其未使用修復性手段”；評述中寫道，多名兒童及其家長報告該診所對其有侵犯及恫嚇行為。例如：

有人描述其評定過程帶有侵犯性，甚而帶有創傷性，像是“被撥弄”。其像是被多名觀察者以單向鏡觀察著，會令人不適。問的問題很多給人不相干的感覺，或不必要的侵犯（尤其是與性幻想有關的）；特別地，有時會不設情境和理由，以及在似乎未得到充分同意、甚至無知情同意的情況下進行詢問。另外，尚不清楚是否有這種提問對患者的任何可能益處的解釋。小病人的家長報告，他們的孩子顯然對（該診所）就性別不一致詢問其的方式感到非常不適，隨後跟家人報告這點，“彷彿我的孩子不像個正常人一般”。一名家長表示，她跟該診所的醫師就這點進行溝通時，對方對她“很不耐煩”。

多名患者報告，其就他們的顧慮質疑 Zucker 醫生時遭到了威脅，被要求必須服從之。多名訊息人士對此有過評論。

從圖表資料所展現的立場可以反映，性別表達及性別差異的多樣性（在該診所）未被平等對待。例如，有一名兒童的性別焦慮及身體焦慮均得到解決；多名訊息人士表示其情緒維持良好，社交與學業能力也很令人滿意。即使如此，該兒童的家長在其出院時仍被要求鼓勵其多與其他順性別男孩作伴，因為其言談舉止很有“女人氣”。這並不符合該病人或其家人的目的。

以上或許解釋了為何這三項研究所發現的斷念比例要高於其它近期文獻；這也使如此比例顯得不大具備代表性。還有另一種可能：如 Steensma & Cohen-Kettenis (2018) 所述，所在地區對性別不一致的社會氛圍可能很大程度上也造就了這種結果。

Steensma et al. (2011) 與 Steensma et al. (2013) 開始就可能導致兒童持續有性別焦慮或對其斷念的因素進行調查。其中 2011 年的研究報告斷念比例達 45%，而 2013 年的研究中為 73%。以上數值曾受到質疑，原因是在研究中所有未能持續跟蹤的兒童均被假定已斷念，這可能使得其數值偏高。但更值得一提的是，Steensma & Cohen-Kettenis (2018) 論文的作者宣告其論文被人斷章取義，其中數值不宜用於推測斷念比例：

不同於（外界）所指，我們並未對兒童的性別認同進行研究。實際上，我們研究了兒童因性別不一致引起的痛苦——足以使其尋求醫療幫助——的持續性與對其的斷念。[…]
這種情況下，“斷念”一詞並不能代表斷念者的自我認同發生變化。這些兒童仍可能會為其性別體驗和性別表達感到疑惑，搖擺不定，想要摸索什麼，也會試圖搞明白自己想要怎樣的生活。顯然，在他們那個生命階段，他們不再需要某種形式的性別肯定治療。

重申一遍，由於本研究目的及設計所限，我們未報告本研究樣本的（持續性性別焦慮或斷念）流行率。另外，在 2013 年研究中的樣本群體並未包含轉診至阿姆斯特丹診所的年齡較小的兒童。因此，該群體所報告的持續性性別焦慮或斷念流行率並不可靠。

最後僅剩的一個近期研究來自 Wallien & Cohen-Kettenis (2008)。該研究顯然質量較高，提供的估計值也最為可信：平均十年跟蹤期內，維持性別焦慮的受試者比例為 27%，斷念比例為 43%。其餘 30% 未能持續跟蹤。

以上研究（包括 Wallien & Cohen-Kettenis (2008) 在內）仍存在多個問題，讓人懷疑其資料的可靠性。
首先，以上研究中的兒童被透過 DSM-3 或 DSM-4 診斷標準來確診——此二者如今已被新版本取代。舊版標準中，性別認同並非診斷條件之一：多種性別不一致行為均可作為“性身份障礙”的診斷條件，但自我對另一種性別的認同、或者對其性別身份或性徵感到的痛苦，均不計入在內(Temple Newhook et al., 2018)。

驚人的是，除 Steensma et al. (2011) 以外，所有研究或多或少都將根本不符合當時 DSM“性身份障礙”診斷標準的兒童納入在內。例如在 Wallien & Cohen-Kettenis (2008) 的研究中，有四分之一的受試者不符合診斷標準；這部分人被假定為跨性別者，加入到了斷念比例的推斷當中，其診斷意見為“性身份障礙，未特指”——這個歸類是指可能無必要尋求醫學轉變，但可能偶爾變裝、只考慮要去勢、或者是有性別焦慮的間性人。研究者未提及這部分人的具體狀況，但 Wallien & Cohen-Kettenis 以及 Steensma et al. 均在其研究中報告，所有（或幾乎所有）持續有性別焦慮的人均符合 DSM 診斷標準，而斷念者僅有一半左右符合標準。

除上述以外，長期跟蹤的資料就很匱乏了。有性別焦慮的兒童可能會在其青年期對性別轉變斷念，但步入成年後反而開始轉變過程；其原因包括同齡人的壓迫、家長不理解等。尚未對這種現象是否具有明顯的發生率進行研究。

誠然，以上研究表明有不明比例兒童的性別焦慮會隨時間化解；但常作為金科玉律被引述的較高斷念比例應當缺乏證據支援。有人擔心在兒童長大後就會擺脫性別焦慮的情況下，施以青春期阻斷劑會使其誤入轉變之路；這其實屬於本末倒置——持續有焦慮的兒童本就有更大機率符合診斷標準，繼而才使用青春期阻斷劑的。

目前有多項資金充裕、針對有性別焦慮的年輕人的超大型研究，正在美國(Olson-Kennedy et al., 2019)、澳大利亞(Tollit et al., 2019)及英國(Kennedy et al., 2019)開展，其提供的高質量資料不久後有望取代現有文獻。

持續比例、斷念比例像是一種二元視角，應放到更大尺度的背景下看待。既然兒童的需求會隨時間發生改變，我們假設，某個兒童可能會對其性別感到疑惑，甚而在使用青春期阻斷劑後仍無法消除其疑惑，但假以時日，其決定不去考慮轉變——這種情況下，青春期阻斷劑可能在那個特定時段符合兒童之需，並且特別地，由於其效果可逆，其不會造成什麼必然損害或者遺憾。無論是成為跨性別者，還是成為順性別者，均不能視為其負面後果之一。Temple Newhook et al. (2018) 在其評論文章中寫道，有必要尊重兒童的意願與自主性，也應當拋棄諸如“孩子的性別認同今後應該怎麼發展”這樣的問題，轉而考慮更有意義的“怎樣才能更好地支援孩子性別認同的發展”。

患者的後悔意願

考慮持續比例與斷念比例時，可以詢問患者其對青春期阻斷劑治療的感受如何，以及其是否為此後悔。有關這點的研究較為有限：

一項大型回顧性評述提取了 1972～2015 年期間在荷蘭 VUMC 診所接受治療的所有 6,793 名患者的醫療檔案，發現共有 14 名患者（0.2%）對其治療感到後悔。14 人中有的接受青春期阻斷治療，有的接受激素治療，有的接受手術；其中 5 人因缺乏社會接受度而心生悔意(Wiepjes et al., 2018)。

De Vries et al. (2014) 在其跟蹤的 55 名接受青春期阻斷劑治療、激素治療或手術的跨性別患者中，未發現有後悔意願者。無論接受青春期阻斷劑治療、激素治療，還是隨後的性別重置手術，該群體的心理幸福感均有改善之勢。

Vrouenraets et al. (2016) 採訪了 13 名曾在荷蘭某性別認同診所就診的青年人，其中 12 名曾接受青春期阻斷劑治療。當談及青春期阻斷劑的長期風險時，多數人回答，該藥讓其生活更愉悅的好處遠遠超過了風險。該研究所採訪的兒童引述如下：

“即使有什麼長期後果，也不能和痛苦的感覺相提並論；一天不去阻止青春期，就一天都在痛苦。”（18 歲跨性別男孩）

“很多人都說這可以選擇，但這對我而言沒有選擇。當然，這確實是一種抉擇：是要快樂地活，還是要痛苦地活。”（14 歲跨性別女孩）

他們還討論了媒體對跨性別者日益增長的關注度，其中一名說道：

“媒體報道讓我瞭解到‘性別焦慮’這個概念；很多人都有，而且能夠得到治療。在此之前我感覺就我一個人有。”（18 歲跨性別男孩）

獲取青春期阻斷劑的便利性

儘管不同地域獲取青春期阻斷劑的難度差別很大，但總和上獲取之普遍較困難。

在美國，Turban et al. (2020) 發現青春期阻斷劑的獲取難度與家庭收入有關；其每年需花費 4,000 至 25,000 美元，且有多種無法被保險墊付。該研究還發現，未認同為異性戀或雙性戀的跨性別青年接受青春期阻斷劑治療的可能性較低。在接受青春期阻斷劑治療的人群中，有 60% 報告其就診路程不超過 25 英里，29% 需驅程 25～100 英里，11% 的路程達 100 英里以上。
截至 2021 年，已有多個州推動立法禁止青春期阻斷劑的使用，其中阿肯色州成為首個透過相關法案的州。多個由數千名醫學專家組成的大型專業機構，已就相關立法表示譴責(美國青少年精神醫學會, 2019; 美國醫學會, 2021; 美國內分泌學會, 2021)。

在英國，等待青春期阻斷劑初次用藥預約的佇列可長達四年之久，乃至更長。由於 Bell 訴 Tavistock 案件導致青春期阻斷劑合法性的變動，其獲取狀況變得極其混亂：在案件裁決生效至被推翻的九個月裡，17 歲以下人群皆不能從公共醫療系統獲取青春期阻斷劑，而據報道不受裁決影響的 16 歲以上青年人也被停藥了。與 Bell 訴 Tavistock 案件有關的禁令被多個跨性別健康領域的權威醫學協會予以譴責，其中包括 WPATH、EPATH、USPATH、AsiaPATH、CPATH、AusPATH 以及 PATHA 等；其在聯合宣告中說道，他們確信這會對受影響的患者造成很大傷害(WPATH, 2020)。“大赦國際”英國分部也對此予以譴責(“大赦國際”英國分部, 2020)。

在瑞典，卡羅琳斯卡大學附屬醫院旗下的 Astrid Lindgren 兒童醫院於近期停止開出青春期阻斷劑處方；其表示動機源自 Bell 訴 Tavistock 案件。

在芬蘭，一份新的針對有性別焦慮的青年的處方醫師指南於 2020 年釋出(循證性別醫學學會, 2021)。其與 WPATH 指南分道揚鑣，推薦將社會心理支援及心理治療作為一線療法用於有性別焦慮的青年，同時不鼓勵使用青春期阻斷劑，並附上非常嚴格的使用門檻。芬蘭衛生當局稱，在進一步研究出現前其不會對以上建議進行修訂。

同樣在其它多個國家，也出現了等候治療時間變長、獲取難度加大的趨勢；獲取青春期阻斷劑所需程式有時要耗去數年時間。由於其對非預期的永久變化的阻滯作用受時間影響，故治療越晚，長期效果可能越差。這點已有證據支援，例如一項研究就發現，相比歷史對照，減少等候治療的時間可使得抑鬱、焦慮程度降低(Dahlgren Allen et al., 2021)。

結語

關於青春期阻斷劑用於跨性別青年的情況，尚存有諸多未知；但從現有研究來看，其風險應當較小，而現有證據也明確表明其與幸福感的提升、心理功能的改善以及自殺傾向的降低有關。

從有關治療患性早熟的順性別青年的研究、以及有關跨性別青年的有限研究及臨床經驗來看，按現有醫學指南開出的青春期阻斷劑不大可能會對兒童的骨密度終點、終生骨折風險、智力或認知發展有較大負面作用。但是，對於其是否對以上方面毫無影響，現有證據尚不充分。

青春期阻斷劑可能對骨密度有較弱的負面影響——儘管缺乏決定性證據支援。此影響可能與阻斷劑本身有關，但也可能與後續的激素治療方案不夠理想（尤其是跨性別女孩）、以及生活方式因素有關。這方面的研究所用方法問題頗多，無法建立它們之間確切的因果聯絡。基於有限證據，處方醫師可考慮為接受青春期阻斷劑的跨性別青年給予鈣補劑，也可考慮在跨性別女孩開始其激素治療時避免使用口服雌激素。

與順性別同齡人相比，使用青春期阻斷劑的跨性別青年擁有生物學後代的可能性較低；但青春期阻斷劑不會對生育力造成永久影響。

迄今引用較多的關於兒童長大後襬脫性別焦慮（即“斷念”）的統計資料，採用的是高度不可信的資料。意外的是，從現有證據無法給出一個合理的斷念發生率估計值。儘管如此，斷念比例既不能作為支援青春期阻斷劑使用的論據，也不能作為反對的證據。有必要尊重兒童的意願及自主性，也有必要尋求能夠更好地支援兒童性別認同發展的方法，而不應強行灌輸“跨性別或順性別認同是不好的”觀念。

接受青春期阻斷劑的患者極少出現後悔念頭。從更大角度看，在報告對接受激素治療或手術感到後悔的極個別的成年跨性別患者中，最常見的後悔理由是缺乏社會支援。

這方面急需開展更多高質量研究；尤其是有關青春期阻斷劑對智力、認知發展的影響，治療後骨骼狀況，以及斷念比例的研究仍顯不足。針對青春期阻斷劑的隨機對照試驗迄今尚未開展，出於實踐與倫理問題，也很可能無法進行。這不意味著應忽視其它所有在這方面的研究，也不意味著要給其扣上“有實驗性質”的帽子；因為其證據標準可能永遠無法滿足。

在很多國家，患者要獲取青春期阻斷劑是極其困難的；其中包括美國、英國和歐洲部分地區。有的國家近期已禁止其使用，或者作更進一步的限制。本評述所提供的證據，可對多個組織就近期阻止跨性別青年獲取青春期阻斷劑等性別肯定治療的舉動所發表的譴責作出聲援——譴責者包括 WPATH、EPATH、USPATH、AsiaPATH、CPATH、AusPATH、PATHA、美國內分泌學會、美國青少年精神醫學會以及美國醫學會等等。如有可能，應減少對青春期阻斷劑的獲取設定的障礙，以更好地為有性別焦慮的兒童提供支援。

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譯文修訂記錄

日期詳情
2023 年 4 月 15 日初次翻譯。
2023 年 11 月 2 日依國家衛健委公開檔案，修訂 Relugolix 譯名。

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