摘要 / TL;DR
性激素（如睪酮，雌二醇）與血蛋白（如白蛋白， SHBG）結合。 這減少了其遊離部分，從而限制了其生物活性。 雄激素減少 SHBG 的產生，而雌二醇增加 SHBG 的產生，因此睪酮和雌二醇可以影響到各自的遊離部分。 由於肝臟的強烈滅活作用，正常情況下，睪酮和雌二醇對 SHBG 的影響相當小。 但在很高水平時，它們能顯著地影響 SHBG 的水平。 懷孕時雌二醇的水平極大地增加（例如，100 倍），SHBG 水平最高可提高 5 ～ 10 倍。 儘管大量增加的 SHBG 水平能強烈地抑制睪酮的生物活性，但對雌二醇卻有所不同。 在懷孕後期，遊離雌二醇的百分比似乎只降到非妊娠時的一半左右。 懷孕初期—雌二醇水平低一些—遊離雌二醇卻減少到更少的程度。 在女性化激素治療的典型雌二醇水平下，SHBG 對遊離雌二醇的限制作用很小。 口服雌二醇對 SHBG 產生的影響大於非口服雌二醇，這或許會使口服與非口服雌二醇出現不同的效果，但口服雌二醇最終的活性較低只是理論上的，現有的臨床研究未曾報道與非口服雌二醇有關的重要治療差異。 總而言之，儘管 SHBG 的增加會減少遊離雌二醇的百分比，女性傾向跨性別者不必太擔心 SHBG 對雌二醇的有效性的影響。
性激素對血蛋白的結合
性激素與血液中名為血漿蛋白的蛋白結合。這一現象被稱為血漿蛋白結合。至於雄激素和雌激素，它們主要與白蛋白和性激素結合球蛋白（ SHBG ）。血漿蛋白結合起到防止性激素與其靶細胞相互作用，從而防止結合和啟用其受體結（ Hammond, 2016 ）。這是因為血漿蛋白太大又不溶於脂而不能穿過富脂的細胞膜。結果，它們不能穿透毛細血管退出血液迴圈或進入組織或被細胞吸收。當性激素與血漿蛋白結合，它也不能進入靶細胞。因此，血漿蛋白結合限制了性激素的生物活性（ Hammond, 2016 ）。與血漿蛋白結合也起到延長性激素的生物半衰期，因為與蛋白質結合的性激素同樣地不能被代謝，也無法進行依賴於細胞吸收的清除。
每個 SHBG 分子僅有一個性激素結合位點（ Moore & Bulbrook, 1988 ），而白蛋白有六個針對不同底物的結合位點（ Pardridge, 1988 ）。雄激素和雌二醇對 SHBG 有高親和力（ nM ），而對白蛋白有低親和力（ μM ） （ Moore & Bulbrook, 1988; Hammond, 2016 ）。但是，白蛋白水平比 SHBG 水平高上幾個數量級（ μM vs. nM ），這起到平衡各蛋白與性激素結合的部分（ Hammond, 2016 ）。雄激素對 SHBG 的親和力高於雌二醇或其他的雌激素。雌二醇對 SHBG 的親和力僅有雙氫睪酮（ DHT ）的 10%～ 20% ，或睪酮的 33%～ 50%（ Anderson, 1974; Ojasoo & Raynaud, 1978; Pugeat, Dunn, Nisula, 1981 ）。因此，睪酮和 DHT 與 SHBG 結合得比雌二醇更牢。
血液中的絕大多數性激素與血漿蛋白結合；在任何時刻，血液中 97% 以上的睪酮，雌二醇和孕酮與血漿蛋白結合（ Strauss & FitzGerald, 2019 ）。未與血漿蛋白結合的那部分性激素稱為遊離部分或未結合部分。這部分能透入細胞，因此被認為具有生物活性（ Hammond, 2016 ）。總水平指遊離/未結合和結合的激素兩者之和。生物可用水平包含白蛋白結合的激素和遊離激素水平。由於它們對白蛋白的親和力相當的弱，與白蛋白結合的性激素可能具有一定程度的生物活性—因此，所以用「生物可用」修飾（ Nguyen et al., 2008 ）。不過，需要更多的研究來全面地闡明與血蛋白結合的部分性激素的生物活性。
雌二醇，睪酮和 DHT 與白蛋白，SHBG 和另一種血漿蛋白皮質類固醇結合球蛋白（ CGB ）（只與少量睪酮結合，不與雌二醇結合）結合的百分比和遊離的百分比已大致算出。見下表。
表 1：計算出的性激素與血漿蛋白結合（ Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981 ）：
| 激素 | 組 | 白蛋白 (%) | SHBG (%) | CBG (%) | 遊離 (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| 雌二醇 | 女性 （卵泡期） | 60.8 | 37.3 | <0.1 | 1.81 |
| 女性 （黃體期） | 61.1 | 37.0 | <0.1 | 1.82 | |
| 女性 （妊娠） | 11.7 | 87.8 | <0.1 | 0.49 | |
| 男性 | 78.0 | 19.6 | <0.1 | 2.32 | |
| 睪酮 | 女性 （卵泡期） | 30.4 | 66.0 | 2.26 | 1.36 |
| 女性 （黃體期） | 30.7 | 65.7 | 2.20 | 1.37 | |
| 女性 （妊娠） | 3.60 | 95.4 | 0.82 | 0.23 | |
| 男性 | 49.9 | 44.3 | 3.56 | 2.23 | |
| DHT | 女性 （卵泡期） | 21.0 | 78.4 | 0.12 | 0.47 |
| 女性 （黃體期） | 21.3 | 78.1 | 0.12 | 0.48 | |
| 女性 （妊娠）) | 2.15 | 97.8 | 0.04 | 0.07 | |
| 男性 | 39.2 | 59.7 | 0.22 | 0.88 |
遊離性激素水平和百分比常常是用總性激素水平，白蛋白水平，SHBG 水平，和 CGB 水平按一確證的數學模型（從已發行的研究的資料構建）計算得來。這因為遊離激素水平通常很低（ pM 範圍），很難用常規的血檢方式測量。儘管總和上在真實值附近，算出的結果不總是完全準確（ Rosner, 2015; Goldman et al., 2017; Handelsman, 2017; Keevil & Adaway, 2019 ）。因此，行得通時，儘可能使用測量水平。
性激素對 SHBG 產生的影響
血漿蛋白（如白蛋白，SHBG ）在肝臟中合成並分泌到血液中。除了與 SHBG 結合，性激素還調節肝臟產生 SHBG ，從而影響到它們各自的血漿蛋白結合。雄激素減少 SHBG 的產生，而雌激素增加 SHBG 的產生（ Anderson, 1974; Moore & Bulbrook, 1988 ）。服用合成代謝類固醇 stanozolol （一種合成 DHT 衍生物）幾天就可抑制達 63% 的 SHBG 水平（ Krause et al., 2004 ）。持續使用極大劑量的睪酮和其他合成代謝類固醇能降低 90% 的 SHBG 水平（ Ruokonen et al., 1985; Moore & Bulbrook, 1988 ）。類似地，弱雄激素性孕激素，如醋酸甲羥孕酮（ MPA ），炔諾酮（ NET ）和左炔諾孕酮（ LNG ），會降低 SHBG 產生（ Kuhl, 2005 ），非常高劑量的醋酸甲羥孕酮和 醋酸甲地孕酮（ MGA ）被報道會降低高達約 50 ～ 90% 的 SHBG 水平（ Heubner et al., 1987; Lundgren et al., 1990; Lundgren & Lønning, 1990 ）。與此相反，含有合成雌激素炔雌醇（及少許雄激素性或抗雄性素性孕激素）的避孕藥增加約 4 倍的 SHBG 水平（ Odlind et al., 2002 ）。高劑量的口服合成雌激素曾加 SHBG 水平高達 5 ～ 10 倍（ von Schoultz et al., 1989 ）。
睪酮，DHT 和雌二醇被肝臟強烈地滅活，在正常情況下，對身體這部分的影響相當的弱。因此，它們對 SHBG 生產的影響相對於合成激素類藥品來講較小。 因此，儘管在整個月經週期中雌二醇水平的波動很大，SHBG 的水平僅稍微變化了一點點（ Freymann et al., 1977b; Plymate et al., 1985; Schijf et al., 1993; Braunstein et al., 2011; Rothman et al., 2011; Fanelli et al., 2013; Rezaii et al., 2017 ）。在一項研究中，從卵泡期過渡到黃體期時，SHBG 水平增加了約 6 ～ 13% (+2.9–5.3 nmol/L)（ Braunstein et al., 2011 ）。此外，更年期時雌二醇急劇減少，SHBG 水平僅降低少許（ Burger et al., 2000; Guthrie et al., 2004 ）。儘管如此，在特定的條件下，雌二醇療法還是能明顯地影響 SHBG 的生產及其他肝蛋白（ Kuhl, 1998 ）。 這是由於 1）使用口服雌二醇，這是因為肝的首過對雌激素敏感的肝臟分泌的影響比非口服途徑大（ Kuhl, 2005 ）；2）使用高劑量雌二醇，例如典型的注射劑量。下表展示了從許多不同的研究不同雌激素途徑，劑量和種類中得出的 SHBG 增加。
表 2:在不同的雌二醇暴露下 SHBG 水平的相對增加
| 雌激素 | 典型 E2 水平 a | SHBG 增加 | 來源 |
|---|---|---|---|
| Oral E2 1 mg/day | ~25 pg/mL | 1.6× | Kuhl (1998) |
| Oral E2 2 mg/day | ~50 pg/mL | 2.2× | Kuhl (1998) |
| Oral E2 4 mg/day | ~100 pg/mL | 1.9–3.2× | Fåhraeus & Larsson-Cohn (1982); Gibneyet al. (2005); Ropponen et al. (2005) |
| Oral EV 6 mg/dayb | ~112.5 pg/mL | 3.0× | Dittrich et al. (2005) |
| E2 patch 50 μg/day | ~50 pg/mL | 1.1× | Kuhl (2005) |
| E2 patch 100 μg/day | ~100 pg/mL | 1.2× | Shifren et al. (2008) |
| E2 patches 200 μg/day | ~200 pg/mL | ~1.5× | Smith et al. (2019) |
| E2 patches 300 μg/day | ~300 pg/mL | ~1.7× | Smith et al. (2019) |
| E2 patches 600 μg/day | ~600 pg/mL | 2.3× | Bland et al. (2005) |
| EU 100 mg/month | ~550 pg/mL | 2.0× | Derra (1981) |
| PEP 320 mg/month | ~700 pg/mL | 1.7× | Stege et al. (1988) |
| EV 10 mg/10 days | Variable (high) | 3.2× | Mueller et al. (2011) |
| Oral EE 10 μg/day | – | 3.0× | Kuhl (1998) |
| Oral EE 50 μg/day | – | 4.0× | Kuhl (1997) |
| 高劑量合成雌激素 | – | 5–10× | von Schoultz et al. (1989) |
a 從多種來源估計的典型雌二醇水平（ e.g., Wiki; Aly, 2020 ）。 b由於分子質量不同，EV 只有平常雌二醇約 75% 的雌二醇的量。因此，6 mg/day EV 約等於 4.5 mg/day E2 。
雌二醇對 SHBG 水平的影響與妊娠聯絡最密切，此時雌二醇水平升至遠高與平常水平。在妊娠後期，雌二醇水平通常平均在約 15,000 至 25,000 pg/mL 之間（ Graphs; Troisi et al., 2003; Adamcová et al., 2018 ）。這些雌二醇水平是正常月經週期雌二醇水平的 100 倍。到妊娠後期，雌二醇水平大量增加的同時，SHBG 水平增加約 5 ～ 10 倍（ Anderson, 1974; Hammond, 2017 ）。雌激素和 SHBG 生產的劑量-反應曲線顯示了其飽和度，大部分的 SHBG 水平增長髮生在較低的雌二醇水平及 SHBG 水平能升至多高的限制（ Mean, Pellaton, & Magrini, 1977; O’Leary et al., 1991; Kerlan et al., 1994; Kuhl, 1999 ）。下圖展示了整個妊娠時 SHBG 水平。
圖 1：妊娠期間，SHBG 和總雌二醇的水平（O’Leary et al., 1991）。線代表平均值和/或第 95 百分位數，而點表示單獨的測量值。
圖 2：女性妊娠期間，總性激素和 SHBG 水平（Kerlan et al., 1994）。
SHBG 增加對遊離性激素水平的影響
SHBG 水平的變化導致了與 SHBG 結合的性激素水平和遊離性激素的改變。除了 DHT 外，雌二醇和睪酮是在這一方面有最大關係的性激素。
SHBG 增加與遊離睪酮
含有 EE 的避孕藥，會使 SHBG 水平增長 4 倍，能顯著地降低遊離睪酮的百分比（Graham et al., 2007; Zimmerman et al., 2014）。在一項研究中，一片含有 EE 的避孕藥使遊離睪酮的百分比從 2.45% 降至 0.78% （降低 3.2 倍或降至基線的 32%）（Graham et al., 2007）。由於同時抑制了睪酮的產生，從而降低了總睪酮水平，遊離睪酮水平從 0.89 pg/mL 降至 0.18 pg/mL （降低 5 倍，至基線的 20%)（Graham et al., 2007）。含有 EE 的避孕藥對 SHBG 水平的影響顯著地增強了其抗雄作用，這被用來治療女性痤瘡和多毛症。
懷孕時，睪酮水平可升至高達 150 ng/dL （約 5 倍於非孕期水平）（ McClamrock, 2007 ）。妊娠時增加的 SHBG 生產起到了降低升高的睪酮水平的生物活性這一重要作用（ Hammond, 2017 ）。在一項研究中，遊離睪酮的百分比在妊娠後期時比非孕期時低六倍（ 0.23% vs. 1.36%—或低至非孕期時的 17% ）（ Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981 ）。由此，儘管懷孕時總睪酮水平大量增加，遊離睪酮水平，或近一步講，身體裡的雄激素作用幾乎不變（ Barini, Liberale, & Menini, 1993; Schuijt et al., 2019 ）。一例因 SHBG 嚴重不足而出現嚴重的雄激素增多症的孕婦證實了 SHBG 在這段時間裡限制睪酮發揮雄激素作用的作用（ Hogeveen et al., 2002; Hammond, 2017 ）。
SHBG 增加和遊離雌二醇
內源和非口服雌二醇
研究表明，生理水平下的雌二醇（如 <200 pg/mL ）受 SHBG 水平增加而降低遊離雌二醇的影響甚微。只要是非口服途徑，無論內源的還是外源的雌二醇都是這樣。這樣的結論是由計算出的和測量出的遊離雌二醇的研究兩者得出的。（ e.g., Freymann et al., 1977b ）。
不過，受 SHBG 水平增加而降低遊離雌二醇這一表現在超生理水平的雌二醇下（如孕期或使用超高劑量的雌二醇療法）變得更明顯。很少有人研究高劑量的雌二醇下游離雌二醇的變化，與計算出的遊離雌二醇研究相比，測量出的遊離雌二醇研究更是如此。不管怎樣，我們可以從孕婦身上了解遊離雌二醇與高雌二醇水平間的關係。此外，由於懷孕時雌二醇水平非常高，遊離雌二醇在這期間更容易檢測，因此，有許多妊娠時測量出遊離雌二醇的研究。
雖然遊離雌二醇百分比在懷孕期間降低了，增加的雌二醇遠比被 SHBG 中和的多。因此，妊娠時，遊離雌二醇的變化與遊離睪酮的變化並不相同。下面一摘錄是對此的描述（ Rubinow et al., 2002 ）：
妊娠伴隨著血漿中許多類固醇和肽類激素水平緩慢但持續的增長，並在分娩後的幾天裡急劇下降。到第三孕期時，血漿中孕酮水平平均約為 150 ng/ml ，雌二醇水平在 10 到 15 ng/ml 之間。這些量分別相當於月經週期最大值的 10 倍和 50 倍（ Tulchinsky et al., 1972 ）。儘管這些類固醇只有一小部分未結合，「遊離」（具有生物活性）的孕酮和雌激素在妊娠期間也同樣地大量增加了（ Heidrich et al., 1994 ）。
在這一摘錄中引用的 Heidrich 及其同事的研究中，分娩時的總雌二醇水平是 21,500 pg/mL 測出的遊離雌二醇水平是 232 pg/mL ，遊離雌二醇為 1.08% （ Heidrich et al., 1994 ）。作為對比，非孕期女性的遊離雌二醇的百分比在 1.5 到 2.1% 之間（使用 RIA 測量），而遊離雌二醇水平為 0.30 至 4.1 pg/mL （使用 RIA 測量）或 0.40 至 5.9 pg/mL （使用 LC–MS/MS 測量）（ Jameson & De Groot, 2015 ）。 因此，在這項研究中，妊娠後期的遊離雌二醇水平比非孕期時最高水平高約 50 倍。
由於檢測方法的不同，單一研究的發現可能不具代表性，因此，下表提供了幾項不同的研究中測出的妊娠後期遊離雌二醇的百分比。
表 3：測出的妊娠後期遊離雌二醇百分比（平均值 ± 標準差）（ Perry et al., 1987 ）：
| 研究 | 方式 | n | 遊離 E2 (%) |
|---|---|---|---|
| Perry et al. (1987) | 離心超濾 | 25 | 1.27 ± 0.23 |
| Hammond et al. (1980) | 離心超濾 | 5 | 0.96 ± 0.12 |
| Heidrich et al. (1994) | 離心超濾 | 26 | 1.08 |
| Tulchinsky et al. (1973) | 平衡透析 | 5 | 0.67 ± 0.18 |
| Freymann et al. (1977a) | 平衡透析 | 17 | 1.15 |
| Anderson et al. (1986) | 穩態凝膠過濾 | 12 | 1.48 ± 0.55 |
從表中可知，妊娠後期的遊離雌二醇百分比大約在 0.7 到 1.5% 之間。使用計算出的妊娠後期遊離雌二醇水平的研究得出的結果和測量出的相近，雖然相較而言，有時要低一點點（如 0.5% ）（ Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981; Campino et al., 2001 ）。這些妊娠後期測出的遊離雌二醇百分比可以慎重地與百分比為 1.5 到 2.1% 的非孕期婦女進行比較。使用這些範圍的中間值，妊娠後期的遊離雌二醇百分比大致為非孕期的 60% 。這一估計值與一項研究的發現（遊離雌二醇的百分比降至非孕期的 55% ）相當接近（ Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b ）。
與雌二醇相反，雌酮和雌三醇的遊離百分比在妊娠後期和非孕期並無區別（ Tulchinsky & Chopra, 1973; Steingold et al., 1987 ）。這是由於雌酮和雌三醇對 SHBG 的親和力遠低於雌二醇的（ Kuhl, 2005 ）。
研究也評定了妊娠早期的遊離雌二醇百分比—理論上與妊娠後期不同。一項測定了整個孕期的遊離雌二醇的研究的結果已在下表中（ Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b ）。
表 4：妊娠時，總雌二醇和遊離雌二醇（平均值 ± 標準差）（ Freymann et al., 1977a/b ）：
| Context | n | E2 (ng/mL) | Change | Free E2 (%) | Change | Free E2 (pg/mL) | Change |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Non-pregnant | 35 | 0.16 ± 0.10 | 1.0× | 2.2 ± 0.4 | –0% | 3.5 ± 2.0 | 1.0× |
| Pregnancy | |||||||
| 6–20 weeks | 9 | 2.0 ± 1.1 | 13× | 1.6 ± 0.4 | –27% | 32 ± 21 | 9.1× |
| 12–20 weeks | 10 | 5.5 ± 2.2 | 34× | 1.3 ± 0.3 | –41% | 72 ± 39 | 21× |
| 20–30 weeks | 12 | 10.8 ± 4.6 | 68× | 1.2 ± 0.3 | –45% | 130 ± 74 | 37× |
| 30–38 weeks | 17 | 16.0 ± 7.0 | 100× | 1.2 ± 0.2 | –45% | 184 ± 103 | 53× |
在一項由另一群研究者開展的相似的研究中，遊離雌二醇在妊娠早期測量（ 7–16 周），得出的資料比 Freymann 及其同事得出的低（ Bernstein et al., 1986; Depue et al., 1987; Bernstein et al., 1988 ）。遊離雌二醇百分比在 10 周時約為 0.9 或 1.0% ，在 12 周時約為 0.7% （ Bernstein et al., 1986; Depue et al., 1987; Bernstein et al., 1988 ）。由此，與 Freymann 及其同事的結果一樣，遊離雌二醇百分比隨著妊娠的進展而降低。下圖以視覺化的形式展示了這一發現。
圖 3：女性妊娠 7 到 16 周時，總雌二醇水平和遊離雌二醇水平變化 (pg/mL)，遊離雌二醇百分比變化 (%) 和 SHBG 總量的變化 (μg/dL)（Bernstein et al., 1986）
妊娠期間，遊離雌二醇可以用總雌二醇水平和 SHBG 水平計算。我粗略地算出了妊娠時遊離雌二醇的百分比（使用了 O’Leary et al. (1991) 的資料和已出版的 Mazer (2009) 的電子表格計算器（Aly, 2020）。結果見下。
圖 4：女性整個妊娠期測出的平均總雌二醇和總 SHBG 水平（ O’Leary et al., 1991 ）和計算出的遊離雌二醇百分比（ Mazer, 2009 ）。這幅圖還有另一個縮放到第一孕期的版本（雌二醇水平通常 ≤2,000 pg/mL ）（圖）
圖中的遊離雌二醇百分比僅僅是粗略的估計值，因此，應當保守考慮。不管怎麼說，它們近似於現有的關於妊娠早期測量的遊離雌二醇，如在數量級（相較於 Bernstein et al.）和整個孕期的變化方式（相較與 Bernstein et al. 和 Freymann et al. 兩者）。由此，這些算出的值提供了一個可信的，重要的模型。
總的來講，妊娠期間，總雌二醇水平極大地增加，與之相稱地，SHBG 的增長雖相對較低但仍巨大。由於大量增長的 SHBG 水平，遊離雌二醇的百分比在整個孕期逐步降低。現有的研究就遊離雌二醇的百分比降至何種程度有所矛盾。不管怎樣，妊娠後期遊離雌二醇的可能百分比的範圍約是 0.5 到 1.5% 。這些數值可與非孕期的遊離雌二醇百分比 1.5 至 2.1% 進行比較。這相當於妊娠後期的遊離雌二醇百分比最多降低到非孕期的 60% 左右。極端情況下，可能只降到非孕期時的 25% 左右。相反地，妊娠早期時，遊離雌二醇相對較低，遊離雌二醇的百分比更高。
儘管遊離雌二醇百分比在孕期降低了，遊離雌二醇水平和總雌二醇一樣大量地增加了。這是因妊娠時增加的雌二醇水平明顯地超出了一同升高的 SHBG 水平的限制作用。因這一原因，妊娠可以說是一種完全地超雌激素狀態。
在妊娠期間，SHBG 並不像影響睪酮那樣影響雌二醇，因為與之相稱的雌二醇水平增長遠大於 SHBG 水平的增長，雌二醇對 SHBG 的親和力又相對較弱。一般而言，由於缺少大量的 SHBG 來面對更高的雌二醇水平這一內在要求，SHBG 不可能像限制睪酮那樣限制雌二醇的活性。
口服雌二醇
當涉及到遊離雌二醇時，口服雌二醇可能與非口服雌二醇不同。這是因為口服雌二醇要經歷首過——這會使在肝臟中的雌二醇水平高於血液中的雌二醇水平。結果，口服雌二醇導致不相稱的肝影響，使 SHBG 水平升至與其相稱的比非口服雌二醇高的程度。因此，口服雌二醇帶來的更高的 SHBG 水平可能會使遊離雌二醇百分比比非口服的低。
雖然很可能是這樣的，但就遊離雌二醇而言，更難確定口服與非口服雌二醇之間差別的精確值。不過有一些資料。更年期的順性別女性低劑量口服雌二醇的臨床研究稱，SHBG 增加的限制作用對所算出的遊離雌二醇影響不大（ Nilsson, Holst, & von Schoultz, 1984; Nachtigall et al., 2000 ）。同樣，與非口服雌二醇相比，口服雌二醇對更年期症狀顯示出相似的效果（ Wiki; 第二段）。至於更高劑量的口服雌二醇，很少有提供 SHBG 水平或遊離雌二醇水平的資料的研究。不管怎樣，一項這樣的研究發現，在跨性別女性中，6 mg/day 口服戊酸雌二醇（相當於約 4.5 mg/day 口服雌二醇）使 SHBG 水平增加了約 3.0 倍（ Dittrich et al., 2005 ）。使用這項研究中的總雌二醇和 SHBG 水平，可以粗略地算出（ Mazer, 2009 ）遊離雌二醇的百分比可能從約 2.1% 降至 1.2% （ 43% 降低）。類似地，一項使用口服結合雌激素（ CEEs; 普力馬林）在使 SHBG 水平升高 2.3 倍的劑量下稱，算出的遊離雌二醇百分比相較於等劑量的透皮雌二醇（指總雌二醇水平）低 40% （ Shifren et al., 2007 ）。這些發現表明，在女性傾向跨性別者的典型劑量的口服雌二醇下，遊離雌二醇百分比會有個不容忽視的降低。所以，在同樣的雌二醇水平下，口服雌二醇相較於非口服雌二醇可能在某種程度上沒那麼有效。
不過，我們必須明白，這一點並不確定。口服雌二醇的雌酮水平遠比非口服雌二醇的高（約 5 倍）（ Kuhl, 2005 ），而雌酮，雖不及雌二醇有效，也有類似於雌二醇的內在雌激素活性（ Aly, 2019 ）。我們不確定，雌酮會增加多少雌二醇的雌激素活性。不管怎樣，雌酮很可能會顯著地增加口服雌二醇的雌激素活性（ Pande et al., 2019; Table ）。這額外的雌激素暴露可能會潛在地起到彌補更高的 SHBG 水平帶來的影響及口服雌二醇導致的降低的遊離雌二醇百分比的作用。不過，需要進一步的研究來評估這一可能性。另一個考慮是，口服雌二醇帶來的更高的 SHBG 水平除了降低遊離雌二醇的百分比外，還能用來減少遊離睪酮的百分比（甚至減少的比雌二醇還多）。這一點尤為重要，因為在女性傾向跨性別者中，抑制睪酮是雌二醇的一項關鍵的療效，也是使用較高雌二醇水平的首要正當理由。由於類似於這些的可能性及性激素的遊離水平僅表示其理論上的生物活性這一事實，我們不能想當然地認為口服雌二醇沒有非口服雌二醇有效。只有進一步的臨床研究，對比口服雌二醇和非口服雌二醇，才能闡明這一問題。
對女性化激素治療的意義
一些女性傾向跨性別者擔心 SHBG 可能會很大地限制雌二醇生效，從而妨礙女性化和/或乳房發育。一些人甚至聲稱，由於 SHBG 在較高的雌二醇水平時增加，高水平的雌二醇可能沒有較低水平的有效。但是，這些觀念很可能都是被誤導的，都沒有深入瞭解 SHBG 。這是因為就女性化和乳房發育而言，低雌二醇水平（ <50 pg/mL ）就足以完全起效—被順性別女孩正常的和誘導的青春期（ Aly, 2020 ）及第二性徵發育良好的患完全雄激素不敏症女性證實（ CAIS ）（ Aly, 2020; Wiki ）。現時，沒有證據表明較高的雌二醇水平對女性化或乳房發育有益或不可或缺（ Nolan & Cheung, 2020 ）。事實上，現有的研究表明，女性傾向跨性別者在典型治療水平的雌二醇下（ 如 50–200 pg/mL ），雌二醇水平與乳房發育沒有關聯（ de Blok et al., 2018; Meyer et al., 2020; de Blok et al., 2020 ）。這與在較低雌二醇水平時就已確立雌二醇在女性化和乳房發育方面能起到的最大效果的概念相一致。因此，除了女性傾向跨性別者使用較高水平的雌二醇抑制睪酮外，對於缺乏雌激素暴露而致使不完全的女性化效果的擔憂是站不住腳的。
不過，如果我們要探究 SHBG ，研究表明，SHBG 對遊離雌二醇的限制作用—這很可能是雌二醇的生物活性—相當的大。在雌二醇的非孕期生理水平內（如 <200 pg/mL ），內源的或非口服的雌二醇對 SHBG 水平和遊離雌二醇百分比的影響微小。不過，非常高的雌二醇水平對 SHBG 生產的影響比正常生理水平的雌二醇要大。妊娠期間，隨著雌二醇大量增加，SHBG 水平最高也增加了 5 到 10 倍，遊離雌二醇百分比可能會降至非孕期的 60% 。但妊娠時，實際的遊離雌二醇水平卻大量地增加了。不僅如此，SHBG 水平的增加和遊離雌二醇百分比的降低在妊娠早期時低於妊娠後期。即使是非口服雌二醇通常會遇到的最高值，由 SHBG 引起的遊離雌二醇百分比降低通常不大。這一減少的效果很容易就被稍微大的雌二醇劑量蓋過。
前文只適用於非口服雌二醇，而口服雌二醇相較於非口服雌二醇而言，對 SHBG 生產的影響更大，因此口服雌二醇帶來的較高的 SHBG 水平可能會造成比非口服雌二醇對遊離雌二醇更明顯的限制。認為這一遊離雌二醇的減少相當與口服雌二醇的活性或效力的降低這種觀念只是一種理論上的可能性而已。就療效上講，口服雌二醇已經證明其自身非常有效。低劑量的口服雌二醇下，遊離雌二醇百分比降低得似乎不多。此外，雖然現時沒有直接的比較，更高劑量的口服雌二醇似乎與非口服雌二醇一樣，具有類似的抑制睪酮的效果。（ Wiki; Graphs ）。除了抑制睪酮外，現有的研究未曾發現口服與非口服雌二醇在效果（如乳房發育，女性化）上有任何差異（ Sam, 2020 ）。由此，口服與非口服雌二醇在 SHBG 水平和遊離雌二醇百分比上的區別可能沒有什麼治療意義。
除了降低遊離雌二醇百分比，增加的 SHBG 水平也降低遊離睪酮百分比，甚至降得更多。這對女性傾向跨性別者有利。
總之，女性傾向跨性別者不應該太擔心因升高的 SHBG 水平而降低的遊離雌二醇，不論非口服還是口服雌二醇。
附加素材
這篇文章的附加素材，見此處，包含一份電子表格和其他能估計遊離激素的計算器（如 Mazer, 2009）。