譯者按

  1. 本次翻譯系對早前譯文的完全重製。在此感謝 Sue-e89893 早前的貢獻。
  2. 因譯者能力所限,部分術語及段落之翻譯或有紕漏,煩請指正。(個別句子在中文語境中稍顯冗餘或有語病,亦略去。)

摘要

諸如睪酮、雌二醇等性激素,會與一些血蛋白結合,如白蛋白和性激素結合球蛋白(SHBG)。該結合過程會降低性激素的遊離比例,從而使其生物活性減弱。因此,睪酮、雌二醇可影響到其自身的遊離比例。
在通常生理條件下,由於睪酮、雌二醇會在肝臟內被大量滅活,故其對 SHBG 水平的影響較小;而一旦其水平變得很高,其將對 SHBG 水平產生明顯影響。例如,妊娠期間,隨著雌二醇水平的大幅升高(可達 100 倍),SHBG 水平的增幅也會高達 5-10 倍。SHBG 水平的大幅增加會顯著抑制睪酮的生物活性,但對雌二醇的情況則不同。在妊娠後期,遊離雌二醇比例僅有非孕期的約一半;而在雌二醇水平更低的妊娠早期,遊離雌二醇比例的降幅則更小。
在女性化激素療法當中,臨床上常規的雌二醇水平(200 pg/mL 以下)只會使得 SHBG 對其遊離比例的限制作用相當微弱。不過,口服雌二醇的情況比較特殊,其對 SHBG 之生成的作用要大於非口服形式,從而減弱其活性;無論如何,以上僅存於理論可能,迄今尚未有臨床研究報告其相對於非口服形式的重大療效差異。
對於順性別女性和女性傾向跨性別者,儘管 SHBG 可能會在某些情形下降低遊離雌二醇比例,但要促成最大程度的女性化及乳房發育效果所需的雌二醇水平其實是很低的(50 pg/mL 以下)。綜上所述,在女性化激素治療過程中,無需過多擔心 SHBG 對雌二醇效力的影響。

性激素與血蛋白的結合

性激素會與血液中的血漿蛋白結合。對於雄激素與雌激素,其主要與白蛋白性激素結合球蛋白(SHBG)進行結合。該結合過程會使得性激素無法與其靶細胞相互作用,即結合並激活靶細胞之受體(Hammond, 2016)。這是因為,血漿蛋白體積過大,親脂性也很弱,無法穿過主要由脂質構成的細胞膜。故此,它們不可能離開血液迴圈而從毛細血管擴散出來,從而滲透到各組織或被細胞吸收;與其結合的性激素自然也不能接觸到對應的靶細胞。綜上,血漿蛋白結合過程會限制性激素的生物活性(Hammond, 2016)
該結合過程也會使得性激素的生物半衰期延長;因為性激素的代謝及消除過程同樣需要被細胞攝入,而其結合蛋白無法被攝入。

每個 SHBG 分子僅有一個性激素結合位點(Moore & Bulbrook, 1988),而白蛋白有六個可結合不同基質的位點(Pardridge, 1988)。雄激素與雌二醇對 SHBG 的親和力較強,而對白蛋白的親和力較弱(Moore & Bulbrook, 1988; Hammond, 2016);不過,白蛋白的水平相較 SHBG 要高几個數量級[微摩爾濃度(μM)單位對納摩爾濃度(nM)單位],從而使得性激素對兩種蛋白的結合比例相近(Hammond, 2016)
雄激素對 SHBG 的親和力要高於雌二醇等雌激素;雌二醇的親和力僅有二氫睪酮(DHT)的約 10-20%、睪酮的約 33-50%(Anderson, 1974; Ojasoo & Raynaud, 1978; Pugeat, Dunn, Nisula, 1981)

血液中的性激素絕大部分皆與血漿蛋白結合;無論任何時候,都有超過 97% 的睪酮、雌二醇與孕酮被結合(Strauss & FitzGerald, 2019)未結合 的部分性激素(也被稱為遊離 性激素),可擴散到細胞當中,從而被認為具有生物活性(Hammond, 2016)
激素的總和 水平包括了已結合與未結合(遊離)之激素;激素的可利用 水平則包括遊離激素與已結合於白蛋白的激素——由於性激素對白蛋白的親和力較弱,其與之結合時可能仍具備一定的生物活性,也即“可被利用”(Nguyen et al., 2008)。不過,尚需更多研究來充分闡明與白蛋白結合的性激素之生物活性。

下表列出了經大致計算得到的,雌二醇、睪酮和 DHT 對白蛋白、SHBG 及皮質類固醇結合球蛋白(CBG)的結合比例——其中 CBG 僅與一小部分的雄激素結合,而不與雌二醇結合。

表 1:各性激素與血漿蛋白的結合比例(計算值)(Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981)

性激素組別白蛋白 (%)SHBG (%)CBG (%)遊離 (%)
雌二醇婦女(卵泡期)60.837.3<0.11.81
婦女(黃體期)61.137.0<0.11.82
婦女(妊娠期)11.787.8<0.10.49
男性78.019.6<0.12.32
睪酮婦女(卵泡期)30.466.02.261.36
婦女(黃體期)30.765.72.201.37
婦女(妊娠期)3.6095.40.820.23
男性49.944.33.562.23
DHT婦女(卵泡期)21.078.40.120.47
婦女(黃體期)21.378.10.120.48
婦女(妊娠期)2.1597.80.040.07
男性39.259.70.220.88

遊離性激素水平及比例,多透過依據多項已發表研究的資料所構建、確立的數學模型,從性激素總和水平及白蛋白、SHBG、CBG 水平算得。這是因為,遊離性激素水平通常很低[僅在皮摩爾濃度級(pM)範圍],難以被常規驗血手段檢出。該計算結果並非完全準確,儘管與實際值基本相當(Rosner, 2015; Goldman et al., 2017; Handelsman, 2017; Keevil & Adaway, 2019)。因此,如果可能的話,直接測量的結果會更佳。

性激素對 SHBG 之生成的影響

血漿蛋白(如白蛋白與 SHBG)在肝臟合成並分泌至血液中。除了與 SHBG 結合,性激素還調節肝臟生成 SHBG,從而影響其結合特性。雄激素會減少 SHBG 的生成,而雌激素則增加之(Anderson, 1974; Moore & Bulbrook, 1988)
例如,服用蛋白同化激素司坦唑醇(一種人工合成的 DHT 衍生物),幾天內便可將 SHBG 水平抑制達 63%(Krause et al., 2004)。如持續服用超大劑量的睪酮及其它蛋白同化激素,可將 SHBG 水平降低 90%(Ruokonen et al., 1985; Moore & Bulbrook, 1988)
與此類似,一些具有較弱雄激素效力的合成孕酮製劑(如醋酸甲羥孕酮炔諾酮左炔諾孕酮),會減少 SHBG 的產生(Kuhl, 2005; Moore & Bulbrook, 1988);而超高劑量下的醋酸甲羥孕酮及醋酸甲地孕酮,已被報告可將 SHBG 水平降低至多約 50-90%(Heubner et al., 1987; Lundgren et al., 1990; Lundgren & Lønning, 1990)
與上述相反的是,服用包含炔雌醇EE;一種合成雌激素)與一種合成孕酮(有極低雄激素效力或抗雄性素效力)的複方避孕藥,會使 SHBG 水平升高約 4 倍(Odlind et al., 2002)。高劑量的合成雌激素(如 EE、己烯雌酚等)可將 SHBG 水平升高至多 5-10 倍(von Schoultz et al., 1989)

通常情況下,睪酮、DHT 與雌二醇會被肝臟大量滅活,其在該部位的效力也較弱。因此,其對 SHBG 之生成的影響,要遠弱於合成激素藥品。與此對應,在婦女的整個月經週期當中,即便在雌二醇水平大幅波動的情況下,SHBG 水平亦僅有小幅變化(Freymann et al., 1977b; Plymate et al., 1985; Schijf et al., 1993; Braunstein et al., 2011; Rothman et al., 2011; Fanelli et al., 2013; Rezaii et al., 2017)。在一項研究中,從卵泡期過渡到黃體期時,SHBG 水平增加了約 6-13%(即 2.9–5.3 nmol/L)。此外,在更年期,即使雌二醇水平急劇降低,SHBG 水平也僅降低少許(Burger et al., 2000; Guthrie et al., 2004)。還有,接受雌二醇治療時,在特定情形下還會顯著地影響 SHBG 及其它肝蛋白的生成(Kuhl, 1998)。這是因為:1) 口服雌二醇的使用,因肝臟的首渡效應,其對雌激素相關的肝臟分泌活動造成的影響相較非口服形式會更大;2) 高劑量雌二醇的使用,例如使用注射劑時的通常劑量。
下表展示了來自各研究專案的,不同雌激素給藥途徑、劑量及型別下的 SHBG 增幅。

表 2:不同雌激素暴露量下的 SHBG 增幅:

雌激素形式劑量通常的雌二醇水平(1)SHBG 倍數資料來源
口服雌二醇1 mg/天~25 pg/mL1.6xKuhl (1998)
2 mg/天~50 pg/mL2.2xKuhl (1998)
4 mg/天~100 pg/mL1.9-3.2xFåhraeus & Larsson-Cohn (1982);
Gibney et al. (2005);
Ropponen et al. (2005)
口服戊酸雌二醇(2)6 mg/天~112.5 pg/mL3.0xDittrich et al. (2005)
雌二醇貼片50 μg/天~50 pg/mL1.1xKuhl (2005)
100 μg/天~100 pg/mL1.2xShifren et al. (2008)
200 μg/天~200 pg/mL~1.5xSmith et al. (2019)
300 μg/天~300 pg/mL~1.7xSmith et al. (2019)
600 μg/天~600 pg/mL2.3xBland et al. (2005)
十一酸雌二醇注射劑100 mg/月~550 pg/mL2.0xDerra (1981)
聚磷酸雌二醇注射劑320 mg/月~700 pg/mL1.7xStege et al. (1988)
戊酸雌二醇注射劑10 mg/十天不定(較高)3.2xMueller et al. (2011)
口服炔雌醇10 μg/天-3.0xKuhl (1998)
50 μg/天-4.0xKuhl (1997)
合成雌激素很高-5-10xvon Schoultz et al. (1989)

(1) 依據多個來源的估計值(例如維基百科; Aly, 2020)
(2) 由於分子質量的不同,戊酸雌二醇所含雌二醇,相當於同等質量雌二醇的約 75%;因此,6 mg/天劑量的戊酸雌二醇相當於攝入 4.5 mg/天的雌二醇。

雌二醇對 SHBG 水平的影響與妊娠聯絡最密切,妊娠時雌二醇水平遠高於正常值。在妊娠後期,雌二醇平均水平通常可達約 15000-25000 pg/mL(圖表; Troisi et al., 2003; Adamcová et al., 2018);該值相當於正常月經週期內之水平的 100 倍左右。在雌二醇水平大幅上升的同時,SHBG 水平也升高約 5-10 倍(Anderson, 1974; Hammond, 2017)
雌激素對 SHBG 之生成的劑量—反應曲線,顯示了(SHBG 存在)飽和狀態,表現在 SHBG 水平的升高多發生在雌二醇水平較低的區間、以及 SHBG 水平存在上限(Mean, Pellaton, & Magrini, 1977; O’Leary et al., 1991; Kerlan et al., 1994; Kuhl, 1999)。下圖展示了妊娠期間 SHBG 水平的變化。

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圖 1:妊娠期間,SHBG 及總和雌二醇水平的變化(O’Leary et al., 1991)。其中,實線表示平均值/第 95 百分位數,而散點表示對各受試個體的測量值。

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圖 2:妊娠期間,SHBG 與性激素總和水平的變化(Kerlan et al., 1994)

SHBG 水平之升高對遊離性激素水平的影響

SHBG 水平的變化會引起與 SHBG 結合的性激素與遊離性激素水平的改變。在這方面,除了 DHT 之外,雌二醇與睪酮是與之關聯性最大的激素。

SHBG 水平之升高與遊離睪酮的關係

含炔雌醇(EE)的避孕藥,在將 SHBG 水平提升 4 倍的同時,會顯著降低遊離睪酮比例(Graham et al., 2007; Zimmerman et al., 2013)。在一項研究中,服用一片含 EE 的避孕藥,可將遊離睪酮比例從 2.45% 降至 0.78%(僅為前者的 32% 之多)(Graham et al., 2007)。由於其還可抑制睪酮生成、從而降低睪酮總和水平,故遊離睪酮水平從 0.89 pg/mL 降至 0.18 pg/mL(僅為前者的 20% 之多)(Graham et al., 2007)。EE 對 SHBG 水平的影響,顯著地增強了含 EE 的避孕藥之抗雄效力,這也使得其被用於治療女性痤瘡及多毛症。

妊娠期間,睪酮水平可高達 150 ng/dL(約 5 倍於非孕期水平)(McClamrock, 2007)。妊娠期間 SHBG 生成的增多,在其對高水平的睪酮生物活性之中和上起到了重要作用(Hammond, 2017)。在一項研究中,妊娠後期的遊離睪酮比例(0.23%)降至非孕期(1.36%)的 17%(Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981)。因此,妊娠期間儘管有睪酮總和水平的大幅上升,但遊離睪酮水平——或者說,體內雄激素作用——幾乎不變(Barini, Liberale, & Menini, 1993; Schuijt et al., 2019)。一例由 SHBG 嚴重不足引起高雄激素血癥的孕婦病例,證實了妊娠期 SHBG 對睪酮的雄激素活性之抑制作用(Hogeveen et al., 2002; Hammond, 2017)

SHBG 水平之升高與遊離雌二醇的關係

內源性與非口服形式的雌二醇

研究表明,在生理水平的雌二醇(如 200 pg/mL 以下)之下,SHBG 水平的增幅、以及遊離雌二醇比例的降幅皆甚微。只要雌二醇來源並非口服,無論內源還是外源皆如此。這是由諸研究專案的遊離雌二醇資料(透過計算或測量而得)所得出的結論(例如 Freymann et al., 1977b)

不過,在超生理的雌二醇水平下(例如妊娠期間,或接受超高劑量雌二醇治療時),SHBG 水平的增幅、以及遊離雌二醇比例的降幅有所增大。迄今罕有針對高劑量雌二醇下游離雌二醇的改變而進行的研究。相較於計算結果,直接測量的遊離雌二醇水平則愈發印證了這點。無論如何,如要觀察高雌二醇水平下的遊離雌二醇情況,不妨從妊娠入手;而且,妊娠期間極高的雌二醇水平會使得遊離雌二醇更便於測量。相應地,已有多項對妊娠期遊離雌二醇進行測量的研究公開發表。

妊娠期間,儘管遊離雌二醇比例確實降低了,但增加的雌二醇遠比被 SHBG 中和的要多;因此,遊離雌二醇的情況與遊離睪酮大相徑庭。以下是一篇摘錄對此的敘述(Rubinow et al., 2002)

血漿中許多甾體與多肽激素之水平隨妊娠而緩慢、但持續地增長,而分娩後的幾日內則驟降。當妊娠進入後三個月時,血漿孕酮水平平均在 150 ng/mL 左右,而雌二醇水平則達 10-15 ng/mL;其分別相當於月經週期內最大值的 10 倍和 50 倍(Tulchinsky et al., 1972)。妊娠期間,儘管這些甾體激素只有一小部分未被結合,但“遊離”(即具備生物活性)的孕酮與雌激素總量仍大幅增加(Heidrich et al., 1994)

該摘錄引用了一項由 Heidrich 及其同行進行的研究,後者發現在分娩時,總雌二醇水平達 21,500 pg/mL,遊離雌二醇水平則測得 232 pg/mL(佔比約 1.08%)(Heidrich et al., 1994)。相比之下,非孕期婦女的遊離雌二醇比例為 1.5-2.1%[經免疫分析法(RIA)測定];而其遊離雌二醇水平則達 0.30-4.1 pg/mL(經 RIA 測定),或 0.40-5.9 pg/mL[經質譜測定法(MS)或液相色譜-質譜聯用法(LC-MS)測定](Nakamoto, 2016)。因此,在此研究中的妊娠後期遊離雌二醇水平,約為非孕期水平最大值的 50 倍。

因測定方法不同,來自單一研究的發現可能不具備代表性;故於下表列出取自多個專案的、妊娠後期遊離雌二醇比例的測量值。

表 3:妊娠後期遊離雌二醇比例的測量值(平均值 ± 標準差)(Perry et al., 1987)

研究專案測量方法取樣次數遊離雌二醇 (%)
Perry et al. (1987)離心超濾法251.27 ± 0.23
Hammond et al. (1980)離心超濾法50.96 ± 0.12
Heidrich et al. (1994)離心超濾法261.08
Tulchinsky et al. (1973)平衡透析法50.67 ± 0.18
Freymann et al. (1977a)平衡透析法171.15
Anderson et al. (1985)穩態凝膠過濾法121.48 ± 0.55

如上表所示,妊娠後期遊離雌二醇比例約在 0.7-1.5% 之間。而經計算(而非測量)得出的結果,與測量值相近,不過有的顯得略低(如 0.5%)(Dunn, Nisula, & Rodbard, 1981; Campino et al., 2001)
這些測量值可與非孕期婦女的 1.5-2.1% 做審慎比較。如分別取中位數,則妊娠後期的遊離雌二醇比例應大致為非孕期的 60%。此估計值與一項研究測量的實際結果(相比非孕期降至 55%)相當接近(Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b)

雌酮、雌三醇的情況與雌二醇相反:其遊離比例在妊娠後期與非孕期時並無區別(Tulchinsky & Chopra, 1973; Steingold et al., 1987);這是因為雌酮與雌三醇對 SHBG 的親和度遠低於雌二醇(Kuhl, 2005)

一些研究也測定了妊娠早期的遊離雌二醇比例——理論上妊娠早期的情況應與後期有異。下表列出了一項研究中對整個妊娠期內遊離雌二醇測定的結果(Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b)

圖 4:妊娠期間雌二醇(E2)總和水平及遊離水平的變化(平均值 ± 標準差)(Freymann et al., 1977a; Freymann et al., 1977b)

時間段取樣人次E2 (ng/mL)倍數遊離E2 (%)增幅遊離E2 (pg/mL)倍數
非孕期350.16 ± 0.101.0×2.2 ± 0.4–0%3.5 ± 2.01.0×
妊娠 6-20 周92.0 ± 1.113×1.6 ± 0.4–27%32 ± 219.1×
妊娠 12–20 周105.5 ± 2.234×1.3 ± 0.3–41%72 ± 3921×
妊娠 20–30 周1210.8 ± 4.668×1.2 ± 0.3–45%130 ± 7437×
妊娠 30–38 周1716.0 ± 7.0100×1.2 ± 0.2–45%184 ± 10353×

由另一研究者團隊進行的研究,也測定了妊娠早期(7-16 周)的遊離雌二醇比例,結果發現其低於 Freymann 及其同行的測量值;第 10 周的測量值約為 0.9-1.0%,到第 12 周則測得約 0.7%(Bernstein et al., 1986; Depue et al., 1987; Bernstein et al., 1988)。因此,與 Freymann 及其同行的結果相似,遊離雌二醇比例隨妊娠進行而降低。下圖以視覺化方式展示其發現。

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圖 3:妊娠第 7-16 周,雌二醇總和與遊離水平 (pg/mL)、遊離雌二醇比例 (%) 以及 SHBG 結合能力 (μg/dL) 的變化(Bernstein et al., 1986)

妊娠期遊離雌二醇亦可透過雌二醇總和水平及 SHBG 水平計算得出。筆者使用 O’Leary 等人 (1991) 發表的資料與 Mazer (2009) 公開的電子表格計算器,粗略計算了妊娠期的遊離雌二醇比例(Aly, 2020)。結果見下。

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圖 4:整個妊娠期當中的 SHBG 與雌二醇總和水平測量值,以及遊離雌二醇比例計算值。
本圖的另一個版本僅顯示妊娠早期的變化(此時雌二醇水平通常不高於 2,000 pg/mL)。

圖中的遊離雌二醇比例僅為粗略估計,對此應有所保留。無論如何,其很接近於上文所討論的研究專案對妊娠早期遊離雌二醇的測量值——在數值上與 Bernstein 等人的相似,而在整個孕期的變化模式上則與 Bernstein 等人、Freymann 等人的相似。綜上,此計算值所展現的模型不僅合理,也具有意義。

總的而言,妊娠期間雌二醇總和水平大幅上升,而 SHBG 水平也有較大提升(不過幅度相對較小);相應地,遊離雌二醇比例隨妊娠進行而逐漸降低。現有的研究就遊離雌二醇比例降至何種程度尚存有分歧;但無論如何,到妊娠後期,該比例應該介於 0.5-1.5% 左右。該比例可與非孕期的遊離雌二醇比例(1.5-2.1%)相比較,前者約為後者的 60%;極端情況下,該數字可達 25%。
與妊娠後期相反,在雌二醇水平更低的妊娠早期,遊離雌二醇的比例會更高。

妊娠期間,儘管遊離雌二醇比例降低了,但遊離雌二醇水平隨著總和雌二醇的大幅增加也有不小增長。由此可見,雌二醇水平的升高明顯突破了與之一同上升的 SHBG 水平對其的限制作用。故此,妊娠會讓人處於一種雌激素效力極高的狀態。

妊娠期間,SHBG 對雌二醇的影響並不及對睪酮的那樣,因為雌二醇水平的增長遠大於 SHBG 的增長,而且雌二醇對 SHBG 的親和力也不及睪酮。一般來說,與抑制睪酮的情況不同,要抑制隨雌二醇水平大幅提高的雌二醇活性,則無疑需要極大提高 SHBG 的產量,而這是不可能的。

口服雌二醇

在遊離雌二醇方面,口服雌二醇的表現或與非口服形式有所不同。這是因為,肝臟的首渡效應會使其在肝臟中產生的雌二醇水平要高於血液中的水平,從而使得其對肝臟的效力與非口服形式不相稱,SHBG 水平的增幅也更高。故此,口服雌二醇所引起的更高 SHBG 水平會導致遊離雌二醇比例相較非口服形式更低。

如果要比較口服和非口服形式的雌二醇在遊離雌二醇方面之差異,會發現測量其準確值變得愈發困難——不過這確實是可能的,迄今也有一些相關資料發表。一些有關更年期順性別婦女使用低劑量口服雌二醇的臨床研究稱,SHBG 增加後對遊離雌二醇(計算值)的限制作用較小(Nilsson, Holst, & von Schoultz, 1984; Nachtigall et al., 2000)。類似地,口服雌二醇對更年期症狀顯現的效果與非口服形式相近(維基百科; 見第二段)
迄今罕有研究專案提供關於更高劑量的口服雌二醇所引起的 SHBG 或遊離雌二醇水平資料;不過有這麼一項研究,其發現跨性別女性使用 6 mg/天劑量的口服戊酸雌二醇(大致相當於 4.5 mg/天口服雌二醇),可將 SHBG 水平升高約 3.0 倍(Dittrich et al., 2005)。依據該專案有關總雌二醇與 SHBG 水平的資料,可以粗略計算(Mazer, 2009),其遊離雌二醇比例應該從 2.1% 左右降至 1.2%(降幅達 43%)。與此類似,有一項研究使用了口服結合雌激素(CEE;“普力馬林”),其劑量將 SHBG 水平升高了 2.3 倍;其也報告相較於同等劑量(即總雌二醇水平相當)的透皮雌二醇,遊離雌二醇比例(計算值)要低出 40%(Shifren et al., 2007)
以上發現表明,在女性傾向跨性別者通常使用的劑量下,口服雌二醇會降低遊離雌二醇比例,且降幅不容忽視。所以,即使總雌二醇水平相當,口服雌二醇的效力可能也在某種程度上不及非口服形式。

不過需要明白,這一點尚未完全確定。在引起的雌酮水平上,口服雌二醇要遠高於非口服形式(約 5 倍)(Kuhl, 2005),而雌酮儘管在效力上弱於雌二醇,但也有不小的、類似雌二醇的固有雌激素活性(Kuhl, 2005)。目前尚不明確雌酮會在多大程度上增強雌二醇的雌激素活性(如果有的話);不過,明顯增強的可能性很高(Pande et al., 2019; 表格)。這樣的話,額外的雌激素暴露量可能會彌補由口服雌二醇引起的高 SHBG 水平及較低遊離雌二醇比例所造成的影響。然而,尚需更多研究來評估這一可能性。
此外還需留意,除遊離雌二醇之外,口服雌二醇引起的高 SHBG 水平應該還會降低遊離睪酮比例(而且降幅會更大)。這一點尤為重要,因為對於女性傾向跨性別者,對睪酮的壓制是雌二醇療效的關鍵一環,也是維持較高雌二醇水平的首要正當理由。基於上述可能性,以及激素遊離水平僅可代表其理論生物活性的事實,不應想當然地認為口服雌二醇不及非口服形式有效。這個問題只能讓對口服和非口服雌二醇做進一步比較的臨床研究來解釋了。

對女性化激素療法的意義

有人擔心,SHBG 會相當程度地限制雌二醇效力,從而對女性化/乳房發育過程造成阻礙。還有人聲稱,較高的雌二醇水平會引起 SHBG 的升高,從而會讓其效力弱於較低雌二醇水平。然而,即使不考慮 SHBG 的情況,這些觀點也很可能有誤;這是因為,較低雌二醇水平(不足 50 pg/mL)已知足以在女性化和乳房發育方面產生完全效力。這點在經歷正常或誘發的青春期的順性別女孩(Aly, 2020)以及患有完全性雄激素不敏感綜合徵(CAIS)的、第二性徵發育良好的女性身上被證實(Aly, 2020; 維基百科)。目前尚無證據表明,需要較高雌二醇水平以更好地促進女性化或乳房發育(Nolan & Cheung, 2020)。事實上,現有研究認為,臨床上通常水平下的雌二醇(如 50-200 pg/mL)與女性傾向跨性別者的乳房發育不存在關聯性(de Blok et al., 2017; Meyer et al., 2020; de Blok et al., 2020)。這與一項觀點相契合:較低的雌二醇水平便已能夠確保女性化及乳房發育效果最大化。因此,出於對雌激素暴露量不足、從而使女性化效果不完全的擔憂,而使用高劑量雌二醇,是沒有道理的;只當在需要壓制睪酮的情況下才合乎情理。

不過,即使要深入探究 SHBG,現有研究表明 SHBG 在限制遊離雌二醇——很可能也在限制雌二醇的生物活性——方面的作用也只能說有那麼一些。在非孕期雌二醇的生理水平下(如 200 pg/mL 以下),由內源性及非口服形式的雌二醇引起的 SHBG 水平及遊離雌二醇比例之變化微乎其微。然而,相當高的雌二醇水平對 SHBG 之生成的影響會更大。妊娠期內,隨著大量增多的雌二醇而上升多達 5-10 倍的 SHBG 水平,會使遊離雌二醇比例降至非孕期的 60%;但同時遊離雌二醇的實際水平也會大幅上揚。而且,妊娠早期 SHBG 水平的增幅、以及遊離雌二醇比例的降幅都要小於妊娠後期。
即使在非口服形式的雌二醇療法所能達到的雌二醇水平最高位之下,由 SHBG 引起的遊離雌二醇比例之降幅應該也很有限;僅需略為提高雌二醇劑量,便可覆蓋其影響。

至於口服雌二醇,其情況則與上文不同:其對 SHBG 之生成的影響較非口服形式更大,SHBG 水平也更高,從而對遊離雌二醇的限制作用更大。不過,目前有關這種遊離雌二醇的降低會導致口服雌二醇的活性或效力減弱的說法僅存於理論可能。從療效而言,口服雌二醇已經證明其自身非常有效;在低劑量下,遊離雌二醇比例似乎降得並不多。此外,高劑量口服雌二醇對睪酮的壓制作用,似乎與非口服形式相當——儘管尚無任何直接比較以佐證(維基百科; 圖表)。除壓制睪酮的效果外,現有研究並未發現口服與非口服形式雌二醇在女性化、乳房發育效果等方面有任何差異(Sam, 2020)
綜上,在 SHBG 水平及遊離雌二醇比例方面,口服與非口服形式的雌二醇應該基本不存在療效上的差別。

SHBG 水平的升高除了會降低遊離雌二醇比例之外,還會降低遊離睪酮比例,降幅亦更大。這點對女性傾向跨性別者很有利。

總而言之,在女性化激素治療過程中,無需過多擔心因 SHBG 升高引起的遊離雌二醇比例降低的影響——無論使用口服還是非口服形式的雌二醇。

輔助閱讀材料

本文的輔助閱讀材料見此,其中有便於估算遊離雌二醇水平的電子表格及其它計算器(如 Mazer, 2009)

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譯文修訂記錄

日期詳情
2021 年 11 月 26 日初次翻譯。
2022 年 10 月 19 日第一次修訂,重新翻譯了全文。
2023 年 3 月 15 日第二次修訂
更新“摘要”一節和連結若干;
更正 progesterone(孕酮)的稱謂;
增補“參考文獻”及遺漏段落;
修復格式。
2023 年 6 月 29 日更正“己烯雌酚”譯名。

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