譯者按

  1. ⚠免責宣告:本文不構成任何醫療、處方建議。如有醫療需要,應於專業醫師指導下進行。
  2. 因譯者能力所限,部分術語之翻譯或有紕漏,煩請指正。

摘要

口服用雌二醇片可經舌下含服,此舉相較口服可達到更高的生物利用度,以及雌二醇水平。因此,舌下含服雌二醇在女性傾向跨性別者當中被廣泛採用。在世界部分地區也有戊酸雌二醇口服片,常有女性傾向跨性別者諮詢其被舌下含服時是否也會高效吸收。
這方面的研究很有限,尚無二者的直接對比;不過至少,已有一項在順性別女性當中進行的研究表明,戊酸雌二醇片舌下含服時可引起較高的雌二醇水平,以及和雌二醇片類似的對睪酮之抑制。此外,已有至少一座性別肯定激素治療診所報告了女性傾向跨性別者使用舌下含服的戊酸雌二醇。因此,舌下含服戊酸雌二醇應該是跟舌下含服雌二醇相似的一種高效給藥途徑。
二者之間有一處不同:戊酸雌二醇的雌二醇含量更少,故所需攝入量也略多。此外,雌二醇片與戊酸雌二醇片並非為舌下含服而準備與設計(儘管很有效),其劑型亦有不同。在臨床特性上,(不同劑型) 可能的影響尚未可知。不過顯然,不同劑型的錠劑舌下含服所需吸收時間會有明顯差別;因此,某些劑型的雌二醇片和戊酸雌二醇片會更適合用於舌下含服。另外,這些劑型的一些性狀,例如微粉化、親油性等,對其藥代動力學的影響也會有異,而這尚未得到研究。
由於有關舌下含服雌二醇的資料遠比戊酸雌二醇要多,不確定性更少,應建議儘可能使用舌下含服雌二醇。不過如有需要,舌下含服戊酸雌二醇對於女性傾向跨性別者也會很有效。

前言

雌二醇片[如諾坤復(Estrofem)、Estrace 等]被設計用於口服(經口吞服),口服也是其最普遍的用途。然而,作為通常的口服途徑之替代,雌二醇片也被用於舌下含服,或含於面頰或嘴唇、牙齦處。舌下、面頰含服雌二醇片相較口服,可達到更高的生物利用度,以及雌二醇水平(Sam, 2021; 維基百科; 圖表; 維基百科)
女性傾向跨性別者在激素治療當中,常採用舌下含服雌二醇。在一些國家(如許多歐洲國家),口服雌二醇會以戊酸雌二醇片[EV,品牌有“益斯德”(Progynova)等]的形式提供。經常有女性傾向跨性別者諮詢,戊酸雌二醇片是否也能像雌二醇片那樣被舌下含服,以及二者是否會有差異。本文旨在探討並聚焦於這些問題。

戊酸雌二醇舌下含服之有效性

戊酸雌二醇是一種雌二醇酯,是雌二醇的前體。雌二醇酯本身在被轉換成雌二醇前,並不具備藥理活性。戊酸雌二醇及其它雌二醇酯,會被各種酯酵素 裂解為雌二醇。這些酯酵素遍佈全身;從雌二醇酯到雌二醇的代謝過程,除肝臟外,也見於血液和其它組織中 (維基百科)。因此,形如戊酸雌二醇的雌二醇酯,可以不經過肝臟的首渡效應(口服後轉換為雌二醇時會發生)。綜上,對於非口服方式(如舌下含服,以及肌注)的戊酸雌二醇,其之轉換不會成為一種障礙。

關於舌下含服(而非口服)雌二醇片的研究很有限,而針對戊酸雌二醇片的研究則嚴重缺失。至今尚無在舌下含服雌二醇片與戊酸雌二醇片之間進行的直接比較。因此,關於舌下含服戊酸雌二醇在藥代動力學上(例如生物利用度、雌二醇水平、雌二醇濃度—時間曲線)相較雌二醇片表現如何,我們暫無可靠資料。

只有一項研究調查並描述了戊酸雌二醇片的舌下含服。這項研究對一組每日以口服用戊酸雌二醇片(“益斯德”品牌)進行 3~4 次舌下含服的絕經前順性別婦女進行了評估。研究發現在以下兩篇論文被髮表:

以下是舌下含服戊酸雌二醇時,激素水平的結果(上圖表示參照組的一個月經週期;下圖為含服戊酸雌二醇組的一個週期):

此圖來自維基百科

圖 1:每日舌下含服 3~4 次 2 mg 戊酸雌二醇片(益斯德,已微粉化)的絕經前婦女之激素水平(下圖),包括雌二醇(E2)、孕酮(P4)、促黃體激素(LH)與促卵泡激素(FSH)。上圖為參照組的正常月經週期。服藥後在何時採血並未明確說明。

如上圖所示,舌下含服戊酸雌二醇組婦女的雌二醇水平,顯著高於處於正常週期的參照組。此外,其它激素的水平也被抑制;這是高水平的雌二醇對下丘腦-垂體-性腺軸之負反饋,並對激素產生之抑制所致。該發現表明,舌下含服的戊酸雌二醇被很好地吸收了,並可達到和含服雌二醇相似的高雌二醇水平。換句話說,儘管尚無直接對比,但顯然,經舌下含服戊酸雌二醇是一種和含服雌二醇類似的高效的給藥方式。

值得一提的是,在韓國,已有至少一座性別肯定激素治療診所報告了女性傾向跨性別者使用舌下含服的戊酸雌二醇。當地醫師在近期一份論文裡簡要描述了使用舌下含服戊酸雌二醇的經驗,以及未使用口服雌二醇而選擇它的理論依據(Lim et al., 2019)。儘管他們並未提供實際的藥代動力學資料,但基於其經驗,顯然舌下含服是一種行之有效的服用戊酸雌二醇之途徑。

雌二醇片與戊酸雌二醇片的劑型,及其舌下含服之障礙

口服用戊酸雌二醇片的微粉化

微粉化是一種將固體顆粒變得更小的生產工藝。微粉化可修改藥品的吸收速率,從而改變其藥代動力學特性。口服用的雌二醇片原先並未被微粉化,其雌激素效力相較今日也更低;但到了 1970 年代,微粉化的雌二醇片開始推出,並取代了早前的劑型。事實表明,將雌二醇晶體微粉化為特定大小的顆粒,使得雌二醇片的吸收率及生物利用度翻了幾番 (維基百科; 維基百科)。現今市面上所有雌二醇片皆可視為已微粉化。

一些問題浮出了水面:諸如微粉化會給舌下含服(而非口服)像雌二醇、戊酸雌二醇之類的激素類藥品帶來什麼影響,以及戊酸雌二醇片是否也同樣經過了微粉化等。關於微粉化在舌下含服時的吸收率、藥代動力學特性的方面上對雌二醇(酯)以及孕酮睪酮等激素的影響,迄今尚未有相關研究,因此其影響不明。不過,一篇文獻摘錄提及時,認為微粉化也許提高了舌下含服的吸收速率與程度,類似於口服,因此其影響應該很重要(Sayeed & Ashraf, 2014)

經舌下含服的藥品通常溶解度很低。因此,為提高溶解性,減小並控制(藥品有效成分的)顆粒體積便至關重要。這項引數對所有溶解度低的藥品皆乃關鍵。然而,為舌下含服的藥品,需控制愈發小的(有效成分)顆粒體積,以維持藥品在有限溶解與吸收視窗之內的可復現的質量及效能。

至於戊酸雌二醇片是否經過了微粉化:一些劑型在其包裝或廠家資料上明確標示已經過微粉化(示例),而其它劑型則未標示。在 Serhal 和 Craft (“益斯德”) 的研究以及一些其它研究(例如 Devroey & Pados, 1998)當中,所用戊酸雌二醇片皆明確標註已被微粉化。考慮到現今所有口服用戊酸雌二醇片在相似用量下的明顯類似的臨床特性,可以認為,所有口服戊酸雌二醇片之劑型均已被微粉化,只不過有些並未標明罷了。事實上,最早在 1960 年代末推出的戊酸雌二醇片,就被指出已微粉化(維基百科)。有一種可能性不大的說法是,微粉化或許並不會影響口服戊酸雌二醇之特性,就像其之於口服雌二醇那樣。

加州大學舊金山分校(UCSF)的《跨性別護理指南》指出,只有經微粉化的雌二醇片可被用於舌下含服,暗示並非所有雌二醇片皆已微粉化(Deutsch, 2016)。該觀點可能也適用於戊酸雌二醇片。然而,正如本文所述,目前這些觀點尚缺乏依據。

雌二醇與戊酸雌二醇的物化特性

作為含有脂肪酸(也即戊酸)的酯,戊酸雌二醇的脂溶性較雌二醇更高。脂溶性已知可改變藥品舌下、面頰含服時的吸收率(Smart, 2005; Batheja, Thakur, & Michniak, 2006)。關於雌二醇與戊酸雌二醇在脂溶性之差異如何影響其舌下含服時的藥代動力學,迄今尚未得到研究。因此,其物化特性帶來的療效差異也不清楚。不過,已知在口腔黏膜及唾液內,存在可以將戊酸雌二醇之類的有機酸酯分解為結合前之形態的酯酵素(Yamahara & Lee, 1993; Rathbone, Drummond, & Tucker, 1994)。這也許能夠縮小透過舌下、面頰含服的雌二醇與戊酸雌二醇在物化特性上的差異。

雌二醇與戊酸雌二醇的另一項差別在於:作為一種酯,後者的分子質量更大,因此相同劑量下後者提供的雌二醇更少。戊酸雌二醇的分子質量是雌二醇的 131%;這意味著,戊酸雌二醇內含雌二醇約佔其質量的 76%(表格)。這項差異在對口服雌二醇與戊酸雌二醇的藥代動力學研究上已有體現,在相同劑量下,口服戊酸雌二醇在雌二醇水平上要低 25%(維基百科)。這或許也適用於透過其它途徑的給藥,包括舌下含服。因此,為達到和服用雌二醇相同的雌二醇水平、與雌激素效力,使用戊酸雌二醇可能需要稍微提高用量(例如 2mg 對應 1.5mg 雌二醇)(Sam, 2021)

戊酸雌二醇片的劑型與溶解

雌二醇片與戊酸雌二醇片被設計用於口服,而非舌下含服。其中一些錠劑舌下含服的表現尚佳;不過在劑型上,例如包衣成分輔料,皆有所區別。一篇文獻摘錄認為,這種差異有可能會影響劑型舌下含服時的特性(Sayeed & Ashraf, 2014)

通常,舌下含服的錠劑在口腔內分裂並溶解的情況,是有別於口服錠劑的。……
其它一些特製的口服錠劑,諸如緩釋片、腸溶片等,也可能會在胃中釋放部分藥劑。與此相反,舌下含服的錠劑被設計為可在口腔、舌下完全分裂並溶解。

這裡要注意一個問題:雌二醇、戊酸雌二醇的不同口服錠劑,溶解速率或有明顯差異。一項關於舌下含服口服用雌二醇片的研究,報告了其在 1~2 分鐘內溶解了(Burnier, 1981)。傳聞在美國有一種仿製的糖包衣的雌二醇口服片(照片),情況與此類似,舌下含服時在數分鐘內即溶解並消失。不過,一些女性傾向跨性別者在 Reddit 等社交平臺上披露,她們的錠劑在舌下、或面頰內溶解用了更長時間,例如一個小時左右。
無論如何,基於其劑型,雌二醇片與戊酸雌二醇片的溶解速率會有差異;而且其中部分劑型相對會更適合舌下含服。如果 (某品牌) 錠劑舌下含服時溶解得慢,可以考慮換用其它品牌。

應該選擇含服雌二醇片,還是戊酸雌二醇片?

相較戊酸雌二醇片而言,舌下含服雌二醇片的相關調查與描述豐富得多。因此,選擇含服不確定性更少的雌二醇片,而非戊酸雌二醇片,不失為明智之舉。不過,在某些地域的市場上,並不一定會有雌二醇片,取而代之的是戊酸雌二醇片;雌二醇片也可能出於其它原因而不大適合選用。就這點而言,基於已有文獻,顯然舌下含服戊酸雌二醇片是一種和舌下含服雌二醇相似的、高效的雌二醇給藥方式,有需要時不妨一用。

參考文獻

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譯文修訂記錄

時間備註
2022 年 2 月 18 日首次翻譯。
2023 年 3 月 30 日第一次修訂,最佳化個別敘述,補齊連結。

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