經皮吸收型雌二醇製劑

エストラーナ®テープ 0.09/0.18/0.36/0.72mg

ESTRANA® Tapes 0.09/0.18/0.36/0.72mg

日本標準商品分類編號：872473
貯存方法：室溫儲存，遠離高溫
有效期：2.5 年
處方藥^(注)

(注) 注意：謹遵醫師等處方箋使用

2023 年 5 月修訂（第四版）
2022 年 3 月修訂（第三版，適應症、用法用量變更）

二、禁忌症

三、成分·性狀

3.1 成分

• 有效成分：每片含雌二醇 0.09/0.18/0.36/0.72 mg
• 輔料：氯胺酮、二丁基羥基甲苯、氫化丁二烯酯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚異丁烯、液體石蠟，和一種其它成分。

3.2 製劑性狀

性狀：橢圓形貼片，內有透明膏體，平攤於淺栗色支撐體表面。
外形：

大小：

• 0.09 mg 貼片：長 13.0 mm、寬 11.0 mm，面積 1.125 cm²（識別碼：HP374T）
• 0.18 mg 貼片：長 18.5 mm、寬 15.5 mm，面積 2.25 cm²（識別碼：HP373T）
• 0.36 mg 貼片：長 26.1 mm、寬 22.0 mm，面積 4.5 cm²（識別碼：HP372T）
• 0.72 mg 貼片：長 37.0 mm、寬 31.0 mm，面積 9 cm²（識別碼：HP371T）

四、適應症

以下適用於一切劑型

【甲】更年期和卵巢缺乏綜合徵併發症：潮熱和發汗等血管舒縮性症狀、泌尿生殖器萎縮症狀
【乙】絕經後骨質疏鬆症
【丙】性腺功能不足、性腺摘除或原發性卵巢發育不全引起的低雌激素血癥

以下適用於 0.72 mg 劑型

【丁】輔助生育中卵巢刺激調節開始時的激素調整

以下適用於 0.36、0.72 mg 劑型

【戊】凍融胚胎移植中的激素替代週期

五、與適應症有關的注意事項

適用於“輔助生育中卵巢刺激調節開始時的激素調整”“凍融胚胎移植中的激素替代週期”

在妊娠率和出生成活率報告中發現，如於卵巢刺激調節開始時合用本品所含的雌激素和一種孕激素，或於凍融胚胎移植前進行激素替代，則妊娠率和出生成活率可能會較無卵巢刺激調節或無激素替代時有所下降；故此，應就此向患者進行說明，且應根據每位患者的治療必要性和危險性，慎重判斷是否需給予本品。——參見 15.1.11、15.1.12 節

六、用法用量

適用於“更年期和卵巢缺乏綜合徵併發症：潮熱和發汗等血管舒縮性症狀、泌尿生殖器萎縮症狀”“絕經後骨質疏鬆症”

通常用於成人的雌二醇等效劑量為 0.72 mg；將本品貼於下腹部或臀部任一處，每兩日更換一次。

適用於“性腺功能不足、性腺摘除或原發性卵巢發育不全引起的低雌激素血癥”

用於成人時，通常以 0.72 mg 為初始雌二醇等效劑量；將本品貼於下腹部或臀部任一處，每兩日更換一次，並依症狀程度調整劑量。
用於兒童時，通常以 0.09 mg 為初始雌二醇等效劑量。將本品貼於下腹部或臀部任一處，每兩日更換一次。此後，依 0.18、0.36、0.72 mg 之順序逐步增加雌二醇劑量。

適用於“輔助生育中卵巢刺激調節開始時的激素調整”

通常劑量為 0.72 mg。在 21～28 日內，將本品貼於下腹部或臀部任一處，每兩日更換一次；用藥週期的後半段，加用一種孕激素製劑。

適用於“凍融胚胎移植中的激素替代週期”

通常劑量為 0.72～5.76 mg。將本品貼於下腹部或臀部任一處，每兩日更換一次；待子宮內膜充分增厚之後，加用一種孕激素，持續用藥至妊娠第 8 周。

七、與用法用量相關的注意事項

適用於“絕經後骨質疏鬆症”

1. 用藥 6 個月至一年後，應測定骨密度；如發現未產生預期效果，應停用本品，並考慮其它療法。

適用於“性腺功能不足、性腺摘除或原發性卵巢發育不全引起的低雌激素血癥”

2. 用於成人時，應定期判斷是否停用本品或逐漸減量，且應以最小劑量治療。
3. 用於兒童時，考慮在用藥 6 個月至一年後增加劑量。此外，應定期檢查症狀程度、雌二醇血藥濃度等，判斷是否增量、停藥或逐漸減量。

適用於“凍融胚胎移植中的激素替代週期”

4. 妊娠成功後，在用藥期間，應綜合本品預期風險和患者狀態，進行謹慎判斷；不得長期盲目用藥，且最長不得使用至妊娠第 10 周之後。

八、重要提示

對一切適應症適用

1. 本品可能會引起靜脈血栓栓塞或血栓性靜脈炎；因此，應事先告知患者，如發現任何異常，應立即向醫師等諮詢。——參見 9.1.7、11.1.2 節

適用於“更年期和卵巢缺乏綜合徵併發症：潮熱和發汗等血管舒縮性症狀、泌尿生殖器萎縮症狀”“絕經後骨質疏鬆症”“性腺功能不足、性腺摘除或原發性卵巢發育不全引起的低雌激素血癥”

2. 據外國報告，女性長期合用雌激素與孕激素製劑後，發生乳癌的風險高於對照組女性，且該風險隨用藥時長增大；因此，使用本品時，應對患者詳細告知風險及收益，且以最小必要劑量使用。不得長期盲目使用本品。——參見 15.1.3、15.1.9 節
3. 使用本品前，必須採集患者個人病史和家族史，進行乳房及婦科檢查（有子宮的患者應進行子宮內膜活檢，並以超聲波對子宮內膜厚度進行檢查）。
   開始使用本品後，應定期進行血壓、乳房及婦科檢查。——參見 2.1-2.3、2.9 節，9.1.1-9.1.4、9.2.1 節

適用於“輔助生育中卵巢刺激調節開始時的激素調整”“凍融胚胎移植中的激素替代週期”

4. 應在具備豐富的生育治療知識和經驗的醫師指導下使用本品。應事先就使用本品時的預期風險和需要留意的症狀，向患者進行說明。

九、有特殊情況的患者之注意事項

9.1 有併發症、既往史等的患者用藥

1. 子宮肌瘤：
   本品可能誘導子宮肌瘤發展。——參見 8.3 節
2. 子宮內膜症：
   本品可能導致症狀惡化。——參見 8.3 節
3. 有乳癌家族性風險；乳房結節；乳腺疾病；或乳腺掃描結果異常：
   本品可能導致相關症狀惡化。——參見 8.3 節
4. 高血壓、心臟病，或有既往史：
   過量給予雌激素可引起體液瀦留，並導致以上症狀惡化。——參見 8.3 節
5. 糖尿病：
   用藥時需密切監視。本品可能導致糖耐量下降。
6. 偏頭痛、癲癇：
   密切觀察。本品可能導致以上症狀惡化。
7. 術前，或長期臥床不動：
   本品導致凝血功能增強，可能使心血管副作用風險增大。——參見 8.1、11.1.2 節
8. 全身性紅斑狼瘡：
   本品可能導致症狀惡化。

9.2 腎功能不全患者用藥

1. 腎病，或有既往史：
   過量給予雌激素可引起體液瀦留，並導致腎病惡化。——參見 8.3 節

9.3 肝功能不全患者用藥

1. 重度肝臟疾病：
   不得使用本品。代謝功能不全時，本品可增加肝臟負擔，使相關症狀加重。——參見 2.8 節
2. 肝臟疾病（非重度）：
   密切觀察，包括定期檢查肝功能等。本品可能導致肝臟疾病惡化。

9.5 妊娠婦女用藥

適用於“更年期和卵巢缺乏綜合徵併發症：潮熱和發汗等血管舒縮性症狀、泌尿生殖器萎縮症狀”“絕經後骨質疏鬆症”“性腺功能不足、性腺摘除或原發性卵巢發育不全引起的低雌激素血癥”“輔助生育中卵巢刺激調節開始時的激素調整”

1. 妊娠或有妊娠可能的婦女停用本品。——參照 2.10 節

對一切適應症適用

2. 已有雌激素製劑（己烯雌酚）用於妊娠動物（小鼠）之後，後代生殖器官出現異常的報告。雖然迄今尚無雌二醇用於人體後的致畸性報告，但已有雌二醇用於妊娠動物（大鼠）之後出現後代生殖器官異常的報告。已有報告表明，妊娠婦女給予女性激素製劑（如口服避孕藥）導致嬰兒先天性異常（先天性心臟畸形、肢體缺陷）的風險增加。
3. 已有報告表明雌激素製劑用於妊娠動物（小鼠）之後，後代成長後的陰道上皮及子宮內膜發生癌性病變。另外，已有報告證實雌激素製劑用於新生兒（小鼠）後，其成長後的陰道上皮有癌性病變。

9.6 哺乳期婦女用藥

停用本品。本品已知可分泌到人類母乳中。此外，已有動物試驗報告，新生兒（小鼠）給予雌激素製劑之後，其成長後的陰道上皮有癌性病變。

9.7 兒童用藥

對青春期前兒童長期、反覆給予大劑量雌激素製劑，可能導致其骨骺閉合、身高低矮。

9.8 老年用藥

慎用本品，同時密切觀察患者狀態。此類患者的生理功能一般較為低下。

十、藥品相互作用

本品主要經細胞色素酵素 P450（CYP3A4）進行代謝；因此，如將本品與影響 CYP3A4 活性之藥品合用，應密切留意。

10.2 與其它藥品合用的注意事項

十一、不良反應

以下不良反應可能會出現；應密切觀察，發現異常時應對症處置，例如停用本品。

11.1 嚴重不良反應

1. 超敏反應（頻率不詳）
2. 靜脈血栓栓塞、血栓性靜脈炎（頻率均不詳）
   如出現下肢疼痛和浮腫、胸痛、急性氣短、急性視力損傷等初期症狀，應停用本品，並對症處置。——參見 2.4、8.1、9.1.7 節

11.2 其它不良反應

注) 發生頻率採納了上市後調查資料。

十四、通用注意事項

14.1 交付藥劑時的注意事項

1. 將本品連同包裝交付患者，告知其使用時將本品從包裝中取出。
2. 貼上部位
   • 如將本品貼於背部，則雌二醇血藥濃度相較貼於下腹部可能更高。
   • 避免貼上於腰線，因其可能會受衣物摩擦而脫落。此外，不得貼上於胸部。
   • 避免貼上於有創傷、溼疹或炎症的皮膚部位。
   • 為避免皮膚刺激，建議輪換貼上部位。
3. 貼上時的事項
   • 貼上前，應先將貼上部位擦拭乾淨，除去上面一切水分。
   • 請勿裁切本品。
4. 使用本品 0.09 mg、0.18 mg 劑型時，應告知患者：如有未使用的貼片，應放回原包裝，將包裝開口處對摺兩次並保管，並於開封后 30 日內使用。

十五、其它注意事項

15.1 臨床應用資料

15.1.1 用藥方案

對於更年期和卵巢缺乏綜合徵併發症、絕經後骨質疏鬆症的治療，可採取連續給藥或序貫給藥（如連續給藥三週、停藥一週）的方式。
【參考】與孕激素製劑合用的方法列於下方。

(1) （日本）國內臨床試驗中採用的方案

採用以下方案後，本品 0.72 mg 對更年期綜合徵、卵巢缺乏症狀的有效性和安全性得以驗證。

• 長期給藥（六個月以上）
  使用本品 0.72 mg，每兩日更換一次，持續三週，此後停藥一週。使用本品期間的後半段，即後 12 日內加用一種孕激素。原則上以醋酸甲羥孕酮（MPA）5 mg/天作為孕激素給藥。

採用以下方案後，本品 0.72 mg 對絕經後骨質疏鬆症的有效性和安全性得以驗證。

• 持續使用本品 0.72 mg，每兩日更換一次，無停藥間期。每四周的前半段，即前 12 日內加用一種孕激素。原則上以醋酸甲羥孕酮（MPA）5 mg/天作為孕激素給藥。

(2) 其他給藥方案

除上述臨床試驗所用方案外，其餘方案見下。

• 雌激素·孕激素連續給藥法
  即連續給予雌激素和孕激素的治療方案。

15.1.2 激素替代療法（HRT）與子宮內膜癌風險

流行病學調查報告顯示，絕經後婦女長期使用雌激素製劑（約一年以上），發生子宮內膜癌的風險較對照組婦女偏高，且該風險隨使用時長增大（1～5 年風險率 2.8 倍，10 年以上風險率 9.5 倍）；與孕激素製劑合用時，可抑制子宮內膜癌風險（0.8 倍於對照組婦女）²⁾。

15.1.3 HRT 與乳癌風險

1. 在美國進行、針對絕經後婦女的隨機對照試驗（“女性健康倡議”，WHI 試驗）的結果顯示，結合雌激素—孕激素聯合治療組的乳癌風險，相較安慰劑組有統計意義的增長（風險比率：1.24）³⁾。
   同時進行的、針對已摘除子宮的婦女的試驗結果顯示，結合雌激素單藥治療組的乳癌風險，相較安慰劑組無統計意義的差異（風險比率：0.80）⁴⁾。 ——參見 8.2 節
2. 在英國進行的流行病學調查（“百萬女性研究”，MWS）的結果顯示，雌激素—孕激素聯合治療的婦女的乳癌風險，較對照組有統計意義的增長（2.00 倍）。該風險隨治療時長增大（一年以下 1.45 倍；一至四年 1.74 倍；五至九年 2.17 倍；十年以上 2.31 倍）⁵⁾。——參見 8.2 節

15.1.4 HRT 與冠心病風險

美國 WHI 試驗結果顯示，結合雌激素—孕激素聯合治療組的冠心病風險，較安慰劑組有偏高趨勢，尤其在治療一年後有統計意義的增長（風險比率：1.81）。⁶⁾
同時進行的、針對已摘除子宮的婦女的試驗結果顯示，結合雌激素單藥治療組的乳癌風險，相較安慰劑組無統計意義的差異（風險比率：0.91）⁷⁾。
——參見 2.5 節

15.1.5 HRT 與腦卒中風險

美國 WHI 試驗結果顯示，結合雌激素—孕激素聯合治療組的腦卒中（主要為腦梗塞）之風險，相較安慰劑組有統計意義的增長（風險比率：1.31）⁸⁾。
同時進行的、針對已摘除子宮的婦女的試驗結果顯示，結合雌激素單藥治療組的腦卒中（主要為腦梗塞）風險，相較安慰劑組有統計意義的增長（風險比率：1.37）⁹⁾。
——參見 2.5 節

15.1.6 HRT 與認知障礙風險

在美國進行、針對 65 歲以上絕經後婦女的隨機對照試驗（WHI 認知研究，WHIMS）的結果顯示，結合雌激素—孕激素聯合治療組的認知障礙（含阿爾茨海默症）發生風險，較安慰劑組有統計意義的增長（風險比率：2.05）^{10, 11)}。
同時進行的、針對已摘除子宮的婦女的試驗結果顯示，結合雌激素單藥治療組的認知障礙（含阿爾茨海默症）風險，相較安慰劑組雖無統計意義的差異，但有增長趨勢（風險比率：1.49）^{12, 13)}。

15.1.7 HRT 與卵巢癌風險

1. 流行病學調查結果顯示，絕經後婦女長期使用雌激素製劑後，卵巢癌風險較對照組偏高^14-16)。
2. 美國 WHI 試驗顯示，結合雌激素—孕激素聯合治療組的卵巢癌風險，相較安慰劑組雖無統計意義的差異，但有增長趨勢（風險比率：1.58）¹⁷⁾。

15.1.8 HRT 與膽囊疾病風險

美國 WHI 試驗顯示，結合雌激素—孕激素聯合治療組的膽囊疾病風險，相較安慰劑組有統計意義的增長（風險比率：1.59）。
同時進行的、針對已摘除子宮的婦女的試驗結果顯示，結合雌激素單藥治療組的膽囊疾病風險，相較安慰劑組有統計意義的增長（風險比率：1.67）¹⁸⁾。

其他說明

15.1.9 雖然迄今尚不清楚雌激素治療和乳癌發生之間的因果關係，但已有流行病學調查顯示其和使用時長具有相關性¹⁹⁾。——參見 8.2 節

15.1.10 已有人體長期使用雌激素後出現肝臟腫瘤的報告。

15.1.11 已有報告指出，如在卵巢刺激調節前週期中使用低劑量雌激素、孕激素複方製劑，則出生成活率和再妊娠率均較未使用時有所降低²⁰⁾。——參見第五章

15.1.12 已有報告指出，如在凍融胚胎移植中進行激素替代，則妊娠成功率和出生成活率較遵循自然排卵週期時有所降低，且流產率有所增加²¹⁾。——參見第五章

15.2 非臨床試驗資料

動物實驗報告中，皮下（含植入）給予雌激素導致了小鼠出現淋巴瘤；大鼠出現垂體腺瘤；倉鼠出現腎腫瘤。

十六、藥代動力學特性

16.1 血藥濃度

健康絕經後女性單次給予本品 0.72 mg 一片，貼上 48 小時。粘貼後，雌二醇（E₂）血漿濃度緩慢上升；第 8～12 小時之後，E₂ 濃度基本維持穩定（52.0～53.8 pg/mL）；移除後，濃度迅速下降。
對於雌酮（E₁），貼上前檢出一定量的 E₁ 血漿濃度，貼上本品 0.72 mg 之後未發現明顯的濃度上升。
此外，移除貼片後 E₂ 的清除半衰期約為 2 小時²²⁾。

16.5 排洩

16.5.1 蓄積性

健康絕經後女性給予本品 0.72 mg 一片，於 14 日內重複給予 7 次。E₂ 血漿濃度於第二次粘貼後達到穩態；每次粘貼後 48 小時的濃度平均為 52.5～60.5 pg/mL。
此外，相較初次用藥時，第七次用藥後經尿液排洩的 E₂、E₁ 總量平均值分別達 1.21 ± 0.24 倍和 1.34 ± 0.37 倍；未發現有蓄積傾向²³⁾。

十七、臨床研究結果

17.1 有效性和安全性研究資料

17.1.1 日本國內臨床試驗（更年期綜合徵、卵巢缺乏症狀）

一般臨床試驗和對照試驗發現，更年期綜合徵和卵巢缺乏綜合徵患者給予本品 0.72 mg 之後，症狀得到總和改善（中等以上改善）的分別有 86.5%（211/244）和 84.2%（85/101）；觀察到的症狀類目（血管舒縮症狀、泌尿生殖器萎縮症狀）均有較大改善^24-27)。

17.1.2 日本國內臨床試驗（絕經後骨質疏鬆症）

已確認 146 例絕經後骨質疏鬆症患者用藥後，骨密度有所改善；經 DXA 法檢驗，骨密度平均有 4.83 ± 0.389% 的增加²⁸⁾。

十八、藥效學特性

18.1 作用機理

由卵巢功能減退或喪失引起的雌激素缺乏，會導致潮熱、發汗等血管舒縮症狀，以及泌尿生殖器萎縮症狀等。

此外，“性腺功能不足、性腺摘除或原發性卵巢發育不全”均表現為卵巢功能不全或缺失及其引起的雌激素缺乏症狀，加之老年女性長期處於低雌激素狀態中，使得骨質疏鬆症風險升高、血管壁功能受損，從而有更高的冠心病預期風險；這種情況下，必須給予雌激素替代。
還有，在以 Turner 綜合徵為代表的原發性卵巢發育不全當中，卵巢本身的功能不全——而非下丘腦、腦垂體功能異常——會引起雌激素產生和分泌不足，從而不能在第二性徵發育時達到性成熟，且骨骼發育和礦物質含量不足；這是相當嚴重的臨床問題。

本品給予的 17β-雌二醇經皮直接進入全身迴圈，維持雌二醇血漿濃度於正常範圍，從而使上述症狀緩解。

在輔助生育中，進行卵巢刺激調節：以雌二醇刺激子宮內膜增殖，再以孕激素抑制其增殖，改變子宮內膜為分泌期態。此後，令雌二醇和孕激素的血漿濃度快速下降，使子宮內膜脫落，出現刺激調節初始階段所要求的撤退性出血。

在凍融胚胎移植中，進行激素替代：以雌二醇刺激子宮內膜增厚，隨後以孕激素改變子宮內膜為分泌期態，從而使其具備妊娠建立和維持的條件。

18.2 對血管舒縮症狀的影響

1. 摘除卵巢的大鼠以滲透壓小泵，經皮下持續給予雌二醇 0.3 或 1.0 μg/天，可顯著抑制摘除卵巢引起的尾部皮膚溫度升高²⁹⁾。
2. 有更年期症狀的絕經後婦女給予雌二醇貼片製劑，其潮熱發生率和雌二醇血漿濃度呈負相關；據線性迴歸法測算，潮熱發生率降低 50% 和降低 100% 所需雌二醇血漿濃度分別為 61 pg/mL 和 122 pg/mL³⁰⁾（基於外國人資料）。

18.3 對骨代謝的影響

1. 摘除卵巢的大鼠連續 35 日皮下給予雌二醇 10 μg/kg/天；其破骨細胞面、成骨細胞面和骨形成速率均得到正常化，且松質骨的減少傾向得以抑制³¹⁾。
2. 實驗中摘除卵巢的大鼠（6 月、12 月、30 月齡）連續 59 日皮下給予雌二醇 10 μg/kg/48 h；結果顯示，摘除卵巢所導致的骨轉化之加快得到抑制，從而骨質流失得以抑制，且隨月齡增長而減少的骨量得以回覆³²⁾。
3. 雌二醇透過影響單核骨髓細胞、成骨細胞和骨髓間質細胞，對骨再吸收性細胞因子的產生有抑制作用；藉此，雌二醇可抑制破骨細胞的分化成熟和活性，並加快其凋亡。此外，雌二醇被認為可直接作用於破骨細胞，抑制骨再吸收活性。透過上述骨再吸收抑制作用，雌二醇被認為可調節因雌激素缺乏而加快的骨轉化，改善骨密度^33-38)。

十九、本品有效成分的物化特性

• 通用名稱：雌二醇（Estradiol）
• 化學名稱：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇
• 分子式：C₁₈H₂₄O₂
• 分子量：272.38
• 化學結構式：見下
• 性狀：白色至微黃色結晶或微晶粉末，無臭。
  本品易溶於 1,4-二氧六環或 N,N-二甲基甲醯胺，較易溶於丙酮，較難溶於乙醇（95），難溶於乙醚，幾乎不溶於水。溶於硫酸。有吸水性。
• 熔點：175～180℃
• 礦物油/水分配係數（30°C）：12
• CAS 程式碼：50-28-2

二十二、包裝規格

• 0.09 mg 劑型：每盒 5 袋，每袋 7 片，共 35 片
• 0.18 mg 劑型：每盒 5 袋，每袋 7 片，共 35 片
• 0.36 mg 劑型：每盒 70 袋，每袋 1 片，共 70 片
• 0.72 mg 劑型：每盒 70/140 袋，每袋 1 片，共 70/140 片

二十三、參考文獻

1. Holmberg L, et al.: Lancet 2004; 363(9407): 453-5.
2. Grady D, et al.: Obstet Gynecol 1995; 85(2): 304-13.
3. Chlebowski RT, et al.: JAMA 2003; 289(24): 3243-53.
4. Stefanick ML, et al.: JAMA 2006; 295(14): 1647-57.
5. Beral V, et al.: Lancet 2003; 362(9382): 419-27.
6. Manson JE, et al.: N Engl J Med 2003; 349(6): 523-34.
7. Anderson GL, et al.: JAMA 2004; 291(14): 1701-12.
8. Wassertheil-Smoller S, et al.: JAMA 2003; 289(20): 2673-84.
9. Hendrix SL, et al.: Circulation 2006; 113(20): 2425-34.
10. Shumaker SA, et al.: JAMA 2003; 289(20): 2651-62.
11. Rapp SR, et al.: JAMA 2003; 289(20): 2663-72.
12. Shumaker SA, et al.: JAMA 2004; 291(24): 2947-58.
13. Espeland MA, et al.: JAMA 2004; 291(24): 2959-68.
14. Rodriguez C, et al.: JAMA 2001; 285(11): 1460-5.
15. Lacey JV Jr, et al.: JAMA 2002; 288(3): 334-41.
16. Beral V, et al.: Lancet 2007; 369(9574): 1703-10.
17. Anderson GL, et al.: JAMA 2003; 290(13): 1739-48.
18. Cirillo DJ, et al.: JAMA 2005; 293(3): 330-9.
19. Beral V, et al.: Lancet 1997; 350(9084): 1047-59.
20. Farquhar C, et al.: Cochrane Database Syst Rev 2017; Issue 5.
21. Saito H, et al.: Human Reproduction 2019; 34(8): 1567-75.
22. 中道昇: 臨床醫薬 1996; 12(16): 3477-95.
23. 中道昇: 臨床醫薬 1996; 12(16): 3497-534.
24. 友田豊 ほか: 臨床醫薬 1996; 12(16): 3535-49.
25. 武谷雄二 ほか: 臨床醫薬 1996; 12(18): 4047-80.
26. 武谷雄二 ほか: 臨床醫薬 1996; 12(18): 4097-121.
27. 伊吹令人 ほか: 臨床醫薬 1996; 12(18): 4081-96.
28. 久光製薬社內資料. 閉経後骨粗鬆症の臨床試験のまとめ(2002年4月11日承認、申請資料概要ト.2.1).
29. 久光製薬社內資料. 卵巣摘出ラットの尾部皮膚溫上昇に対する17β-estradiolの作用.
30. Steingold KA, et al.: J Clin Endocrinol Metab 1985; 61(4): 627-32.
31. Wronski TJ, et al.: Endocrinology 1988; 123(2): 681-6.
32. Gaumet N, et al.: Gerontology 1998; 44(3): 132-9.
33. Kimble RB, et al.: Endocrinology 1995; 136(7): 3054-61.
34. Kimble RB, et al.: J Biol Chem 1996; 271(46): 28890-7.
35. Jilka RL, et al.: Science 1992; 257(5066): 88-91.
36. Girasole G, et al.: J Clin Invest 1992; 89(3): 883-91.
37. Hughes DE, et al.: Nat Med 1996; 2(10): 1132-6.
38. Mano H, et al.: Biochem Biophys Res Commun 1996; 223(3): 637-42.

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