PROVERA®

（醋酸甲羥孕酮片，USP）

簡介

本品含有醋酸甲羥孕酮，一種孕酮衍生物。

• 性狀：白色至類白色微晶粉末，無臭，空氣中性狀穩定
• 熔點：200～210°C
• 可溶性：溶於氯仿，易溶於丙酮、二氧六環，稍溶於乙醇、甲醇，微溶於乙醚，不溶於水。
• 化學名稱：17-(乙醯氧基)-6-甲基-(6α)-孕甾-4-烯-3,20-二酮
• 化學結構式：見下
• CAS：71-58-9

本品每片含醋酸甲羥孕酮 2.5 mg、5 mg 或 10 mg，供口服。

非活性成分

2.5 mg 錠劑

以下二者之一：

• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、山梨酸、蔗糖、滑石、FD&C No.6 黃色色素
• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、蔗糖、滑石、FD&C No.6 黃色色素

5 mg 錠劑

以下二者之一：

• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、山梨酸、蔗糖、滑石
• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、蔗糖、滑石、FD&C No.2 靛藍色素

10 mg 錠劑

以下二者之一：

• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、山梨酸、蔗糖、滑石
• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、蔗糖、滑石

藥理毒理

在內源性雌激素充足的婦女中，經口服或非腸胃途徑給予推薦劑量的醋酸甲羥孕酮（MPA），可將處於增生態的子宮內膜轉化為分泌態。其被指出具有雄激素/促合成代謝作用，但可以確定缺乏明顯的雌激素活性。非腸胃途徑的 MPA 可抑制促性腺激素產生，從而阻止卵泡成熟和排卵；但現有資料指出，如將口服作為唯一途徑，並以通常推薦劑量給予 MPA，則上述效果不會發生。

藥代動力學特性

一項研究中，有 20 名絕經後婦女空腹單次給予本品 2.5 mg 八片，或本品 10 mg 兩片，此後測定 MPA 的藥代動力學。另一項研究中，有 30 名絕經後婦女每日空腹給予本品 10 mg 一片，持續七日，期間就 MPA 穩態藥代動力學進行測定。兩項研究均以經認證的氣相色譜—質譜法（GC-MS）測定血清 MPA 含量。
單次和多次給藥時的 MPA 藥代動力學計算值有較大個體差異，詳見表一。

A. 吸收

尚未就人體中 MPA 的絕對生物利用度進行具體研究。口服後，MPA 自胃腸道被快速吸收，濃度於 2～4 小時後達到峰值。

隨餐服用本品可提高 MPA 的生物利用度。飯前或飯後立即服用本品 10 mg，導致 MPA C_max 增加 50～70%、AUC 增加 18～33%。食物不改變 MPA 的半衰期。

B. 分佈

MPA 約有 90% 與蛋白結合，其中大多結合於白蛋白；MPA 不會與性激素結合球蛋白結合。

C. 代謝

口服後 MPA 在肝臟內迅速代謝，代謝形式為羥化，此後繼續參與結合並從尿液清除。

D. 排洩

大多數 MPA 代謝物以葡萄糖醛酸結合物的形式從尿液排出；少部分以硫酸鹽的形式排出。

E. 特殊人群中的藥代動力學

肝功能不全：
MPA 幾乎經肝臟代謝被迅速清除。在 14 名重度肝臟疾病患者中，MPA 的清除特性有明顯改變（清除率下降）。在脂肪肝患者中，給予 MPA 10 mg 或 100 mg 之後，24 小時經尿液排出的 MPA 原形佔攝入量比值平均分別為 7.3% 和 6.4%。

腎功能不全：
尚未就腎功能不全對本品藥代動力學之影響進行研究。

F. 藥品相互作用

醋酸甲羥孕酮（MPA）的體外代謝主要由 CYP3A4 介導的羥化過程進行。尚未就 CYP3A4 誘導劑或抑制劑對 MPA 的臨床作用，進行特異性藥品相互作用研究。CYP3A4 誘導劑/抑制劑可能會影響 MPA 的代謝。

臨床研究結果

本品對子宮內膜的影響

一項為期三年的雙盲安慰劑對照研究中，年齡 45～64 歲、未切除子宮的 356 名絕經後婦女被隨機分配到安慰劑組（119 人）、結合雌激素 0.625 mg 單藥治療組（CE 單藥治療組，119 人）或結合雌激素 0.625 mg 序貫合併本品 10 mg 治療組（聯合治療組，118 人）；結果顯示，聯合治療組的子宮內膜增生風險較 CE 單藥治療組有所降低。詳見表二。

另一項為期一年的研究中，832 名 45～65 歲絕經後婦女在 28 日內給予結合雌激素 0.625 mg/天，其中第 15～28 日不加用本品（CE 單藥治療組）、或序貫加用本品 5 mg 或 10 mg（聯合治療組）。相較 CE 單藥治療組，聯合治療組具有明顯更低的增生比例。詳見表三。

美國“婦女健康倡議”研究結果

美國“婦女健康倡議”（WHI）研究招募約 27000 名絕經後婦女（大多健康）參與兩項子研究，以評定口服 CE（0.625 mg/天）單藥治療或與 MPA（2.5 mg/天）聯合治療在對某些慢性疾病的作用上，相較安慰劑有何風險及收益。
治療中的主要終點為冠心病（CHD，分為非致命性心梗、靜息性心梗和心梗猝死）發生；治療中的主要不良結局為浸潤性乳癌。研究還記錄初次發生 CHD、浸潤性乳癌、卒中、PE、子宮內膜癌（僅限 CE 合併 MPA 的子研究）、結直腸癌、髖骨骨折或非上述原因導致的死亡的人數，作為“總髮病率”（global index）。兩項子研究均未評定 CE 單藥或 CE、MPA 複方對圍絕經期症狀的作用。

WHI 雌激素—孕激素複方研究

WHI 雌激素—孕激素複方研究被提前中止。平均治療並跟蹤 5.6 年後，觀察到“總髮病率”所列事件中的浸潤性乳癌及心血管事件風險增加，以至大於預期收益，觸發預設的中止條件。治療組“總髮病率”所列事件的絕對風險率每萬人·年增加 19 例。

對 CE、MPA 聯合治療組婦女平均跟蹤 5.6 年後，在 WHI“總髮病率”所列事件中，以下事件的絕對風險率有統計意義地明顯變化：

• CHD 事件：每萬人·年增加 7 例
• 卒中：每萬人·年增加 8 例
• PE：每萬人·年增加 10 例
• 浸潤性乳癌：每萬人·年增加 8 例

• 結直腸癌：每萬人·年減少 6 例
• 髖骨骨折：每萬人·年減少 5 例

研究納入 16608 名婦女（平均年齡 63 歲，範圍 50～79 歲；白人佔 83.9%，黑人佔 6.8%，西班牙裔佔 5.4%，其他人種佔 3.9%），平均跟蹤 5.6 年後集中評審所得結果如下。

雌激素—孕激素聯合治療開始相對於圍絕經期開始的時間差，可能會影響總和風險—收益。WHI 雌激素—孕激素複方研究顯示，在處於 50～59 歲年齡層的婦女中，總死亡率風險有下降趨勢，但無統計意義（危險比率 0.69，95% 置信區間 0.44～1.07）。

美國“婦女健康倡議”認知研究結果

“婦女健康倡議”附屬認知研究（WHIMS）的雌激素—孕激素複方子研究，旨在對比 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）複方和安慰劑對疑似痴呆（主要治療結局）的影響，其中招募了 4532 名絕經後婦女（大多健康；65～69 歲佔比 47%，70～74 歲佔比 35%，75 歲以上佔 18%）。
平均跟蹤 4 年後，CE、MPA 複方治療組的疑似痴呆相對風險率為 2.05（95% 置信區間 1.21～3.48）；絕對風險率則為每萬人·年 45 例（安慰劑組：33 例）。研究中將 AD、VaD 和混合症狀（同時具備 AD 和 VaD 特徵）均視作疑似痴呆。治療組和安慰劑組最常見的疑似痴呆歸類為 AD。該研究僅對 65～79 歲婦女進行，其結論是否適用於較年輕的絕經後婦女尚不清楚。——參見“警告事項 - 疑似痴呆”和“注意事項 - 老年用藥”

適應症

本品用於：

• 無組織病理性改變（如子宮纖維瘤或子宮癌）的情況下，治療因激素不平衡造成的繼發性閉經和子宮異常出血。
• 未切除子宮、且接受口服結合雌激素 0.625 mg 治療的婦女中，預防子宮內膜增生。

禁忌症

有以下任意情況的婦女停用本品：

1. 未確診的生殖器異常出血
2. 現有、疑似乳癌，或有既往史
3. 現有或疑似雌激素/孕酮依賴性腫瘤
4. 現有 DVT、PE，或有既往史
5. 現有動脈血栓性疾病（如卒中、心梗），或有既往史
6. 本品引起的超敏反應或血管性水腫
7. 現有肝功能不全或肝臟疾病
8. 現有或疑似妊娠

警告事項

請參見“文首警告說明”。

1. 心血管疾病

已有雌激素—孕激素聯合治療引起 PE、DVT、卒中和心梗風險增加的報告。
如出現以上事件或有疑似徵兆，應立即停止雌、孕激素聯合治療。

有以下情況的患者應謹慎：

• 動脈疾病風險因素，如高血壓、糖尿病、吸菸、高膽固醇水平和肥胖等
• 深靜脈血栓（VTE）風險因素，如有既往史或家族史、肥胖、系統性紅斑狼瘡等

1a. 卒中風險

據 WHI 雌激素—孕激素複方研究報告，50～79 歲婦女給予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）聯合治療，其卒中風險相較同年齡安慰劑組有統計意義的增長：治療組每萬人·年 33 例，安慰劑組 25 例。——參見“臨床研究結果”
風險增長在治療第一年顯現，此後增長持續。如出現卒中或有疑似徵兆，應立即停止雌激素—孕激素聯合治療。

1b. 冠心病風險

據 WHI 雌激素—孕激素複方研究報告，婦女給予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）聯合治療後，CHD 事件風險率相較安慰劑組有所增加，但無統計意義：治療組每萬人·年 41 例，安慰劑組 34 例。
相對風險率在治療第一年可見增長，此後第 2～5 年有下降趨勢。

一項有關心血管疾病二線預防的臨床對照試驗中（“心臟與雌激素/孕激素替代治療研究”；HERS），有心臟病史的絕經後婦女（2763 人，平均年齡 66.7 歲）給予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）聯合治療；未見該療法對心血管有任何收益。平均跟蹤 4.1 年後，曾確診冠心病的絕經後婦女使用該療法，未降低 CHD 事件的總和發生率。治療第一年，治療組的 CHD 事件發生率高於安慰劑組；但此後發生率一致。
參與 HERS 的受試者中，有 2321 人同意參與 HERS 的一項非盲延伸試驗，即 HERS II。該試驗的平均跟蹤期為 2.7 年，與 HERS 相加即為 6.8 年。治療組和安慰劑組的 CHD 事件發生率，在 HERS、HERS II 以及綜合二者來看均相當。

1c. 靜脈血栓栓塞風險

據 WHI 雌激素—孕激素複方研究報告，婦女給予 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）聯合治療後，VTE 風險率相較安慰劑組增長一倍，且有統計意義；而 DVT、PE 風險同樣有統計意義的增長：

• VTE：治療組每萬人·年 35 例，安慰劑組 17 例
• DVT：治療組每萬人·年 26 例，安慰劑組 13 例
• PE：治療組每萬人·年 18 例，安慰劑組 8 例

VTE 風險的增長在治療第一年顯現，此後增長持續。——參見“臨床研究結果”
如出現 VTE 或有疑似徵兆，應立即停止雌、孕激素聯合治療。

如果可能，在接受可能引起血栓栓塞風險增加的手術之前，應提前 4～6 周以上停用雌、孕激素聯合治療；需長期臥床不動時也應停用。

2. 惡性腫瘤

2a. 乳癌風險

WHI 雌激素單藥研究（CE 0.625 mg）提供了有關雌激素單藥使用者中乳癌風險的資訊。據研究報告，平均跟蹤 7.1 年後，CE 單藥治療組的浸潤性乳癌風險未見增長（相對風險率：0.80）。——參見“臨床研究結果”

據 WHI 雌激素—孕激素複方研究報告，平均跟蹤 5.6 年後，CE、MPA 聯合治療組相對安慰劑組有更高的浸潤性乳癌風險。研究中有 26% 的婦女報告早前曾使用雌激素單藥或雌、孕激素複方治療。治療組相對安慰劑組的風險比率為 1.24，絕對風險率為每萬人·年 41 例（安慰劑組：33 例）。
在有激素治療經歷的婦女中，治療組的浸潤性乳癌相對風險率為 1.86，絕對風險率為每萬人·年 46 例（安慰劑組：25 例）。
在從未接受激素治療的婦女中，治療組的浸潤性乳癌相對風險率為 1.09，絕對風險率為每萬人·年 40 例（安慰劑組：36 例）。
該研究中，相較安慰劑組，CE（0.625 mg）、MPA（2.5 mg）聯合治療組的浸潤性乳癌病灶更大，檢出淋巴結陽性的比例更高，癌症確診時的階段也更晚。罕有轉移性癌症的報告；兩組之間的報告率無明顯差異。其它預後因素（如組織學亞型、分級和激素受體狀態等）在兩組之間未見有差異。——參見“臨床研究結果”

與此類似，已有觀察性研究報告，連續多年使用雌、孕激素聯合治療導致了乳癌風險增加，而雌激素單藥引起了較小的風險增加。一項針對諸前瞻性群體研究的大型薈萃分析表明，風險的增加和用藥時長相關，且該風險在停藥後至少十年內仍然維持。WHI 試驗的後續研究也表明，雌、孕激素複方治療和乳癌風險增長有關。
觀察性研究表明，相比於雌激素單藥治療，雌、孕激素複方治療引起乳癌的風險更高，顯性化更早。

但是，上述研究並未發現不同配方或給藥途徑的雌、孕激素複方在乳癌風險上有任何明顯差異。

已有使用雌激素單藥和雌、孕激素複方治療導致乳腺 X 光異常結果（需進一步排查）增加的報告。

所有婦女應每年由醫師進行一次乳房檢查，每月進行一次乳房自查。此外，依患者年齡、風險因素和早前乳腺 X 光結果，應安排進行乳腺 X 光掃描。

2b. 子宮內膜癌風險

已有子宮完整的婦女使用高劑量雌激素治療導致子宮內膜癌風險增加的報告。報告中，使用高劑量雌激素後，患者的子宮內膜癌風險增至未使用者的 2～12 倍；風險與治療時長和雌激素劑量有關。
多數研究表明，雌激素使用不足一年時，不會使該風險明顯增加。長期使用雌激素（5～10 年或以上）與更高的風險有關，且風險在停藥後至少 8～15 年內仍會維持。

有必要對所有服用雌激素單藥或雌、孕激素複方的婦女進行臨床監測。如絕經後婦女有未確診的持續、或反覆的陰道異常出血，應採取適當的診療手段（如酌情進行定向或隨機子宮內膜取樣），以排除惡性腫瘤。
無證據表明天然雌激素在與人工雌激素等效的劑量下，導致的子宮內膜癌風險與人工雌激素不同。
已證實在雌激素治療中加用一種孕激素，可降低子宮內膜增生（可能是子宮內膜癌之前兆）的風險。

2c. 卵巢癌風險

WHI 雌激素—孕激素複方研究中，卵巢癌風險有些微增加，但無統計意義。平均跟蹤 5.6 年後，CE、MPA 治療組相對安慰劑組的卵巢癌風險比率為 1.58（95% 置信區間 0.77～3.24），絕對風險率為每萬人·年 4 例（安慰劑組：3 例）。
多項流行病學研究中，雌激素單藥或雌、孕激素複方製劑的使用與卵巢癌風險增加有關——尤其是當使用時長達 5 年以上時。然而，並非所有流行病學研究均認為（激素）暴露的時長與風險增加有關，其中有的認為不存在聯絡。

3. 疑似痴呆

WHIMS 雌激素—孕激素複方研究中，有 4532 名已絕經的 65～79 歲婦女被隨機分配到 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）聯合治療組或安慰劑組。
平均跟蹤 4 年後，治療組和安慰劑組分別有 40 名和 21 名婦女被確診疑似痴呆。CE—MPA 聯合治療組的疑似痴呆相對風險率為 2.05（95% 置信區間：1.21～3.48），絕對風險率為每萬人·年 45 例（安慰劑組：22 例）。尚不清楚該結果是否適用於較年輕的絕經後婦女。——參見“臨床研究結果”與“注意事項 - 老年用藥”

4. 視力異常風險

如出現急性部分或完全失明，或有急性眼前垂、複視或偏頭痛發作，應停止雌激素—孕激素聯合治療並等待檢查。如眼科檢查提示視神經盤水腫或視網膜血管病變，應終身停用雌、孕激素聯合治療。

注意事項

A. 一般注意事項

A1. 關於未切除子宮的婦女需加用一種孕激素的事項

已有研究報告，在雌激素序貫療程中連續 10 日或以上加用一種孕激素，或者在雌激素不間斷療程中每日加用孕激素，可使子宮內膜增生的發生率低於雌激素單藥治療。子宮內膜增生可能是子宮內膜癌之前兆。

但是，相較雌激素單藥，加用孕激素可能會帶來額外的風險；其中包括乳癌風險增加。

A2. 關於非預期的陰道異常出血之事項

如出現非預期的陰道異常出血，應採取適當的診察手段。

A3. 關於高血壓的事項

雌激素—孕激素聯合治療期間，應定期監測血壓。

A4. 關於高甘油三酯血癥的事項

對於有高甘油三酯血癥既往史的婦女，雌激素—孕激素聯合治療可能與血清甘油三酯（可誘發胰腺炎）的升高有關。如出現胰腺炎，考慮停止治療。

A5. 關於肝功能不全和/或有膽汁鬱積性黃疸既往史的患者的事項

如患者的肝功能不全，雌激素、孕激素代謝可能較慢。如婦女有因雌激素使用或妊娠引起的膽汁鬱積性黃疸既往史，應謹慎治療，一旦症狀復發則應停藥。

A6. 關於體液瀦留的事項

孕激素可導致一定程度的體液瀦留。如婦女存在可能影響體液瀦留的狀況（如心功能或腎功能不全），開具雌激素和孕激素時應密切觀察。

A7. 關於低鈣血癥的事項

對於患有甲狀旁腺功能減退的婦女，雌激素可能會誘導低鈣血癥，故應慎用雌、孕激素聯合治療。

A8. 關於其它症狀加重的事項

雌激素—孕激素聯合治療可能導致以下症狀加重：哮喘、糖尿病、癲癇、偏頭痛、卟啉病、系統性紅斑狼瘡和肝臟血管瘤。如婦女有以上症狀，應慎用。

B. 供患者使用的說明書

建議醫師開具本品處方時，與患者洽談《供患者使用的說明書》內容。

妊娠婦女於妊娠初期暴露於孕激素，可能增加嬰兒出現輕度出生缺陷的風險。對於男性嬰兒，可能有尿道下裂風險：即尿道開口在陰莖下方，而非龜頭；新生男嬰的自然發生率約為每千人 5～8 例，而本品暴露可增加該風險。對於女性嬰兒，可能出現陰蒂肥大、陰唇融合。但是，本品和尿道下裂、陰蒂肥大和陰唇融合之間尚未建立明確聯絡。

告知患者，有必要在妊娠早期報告對本品的暴露。

C. 藥品與實驗室檢測指標的相互作用

以下實驗室檢測結果可能受雌激素—孕激素聯合治療改變：

1. 凝血酵素原時間、凝血活酵素時間、血小板凝聚時間加快；
   血小板計數增加；
   凝血因子 II、VII 抗原、VIII 抗原、VIII 促凝活性、IX、X、XII、VII-X 複合物和 II-VII-X 複合物增加；
   β-血小板球蛋白增加；
   凝血因子 Xa 抗體水平、抗凝血酵素 III 水平及活性下降；
   纖維蛋白原水平及活性升高；
   纖溶酵素原抗原及活性升高。
2. 甲狀腺素結合球蛋白（TBG）水平升高，從而總迴圈甲狀腺素水平升高——透過對蛋白結合碘（PBI）、T₄（色譜柱法或放射免疫法）、T₃（放射免疫法）水平的測定而得；
   T₃ 再攝取減少，反映出 TBG 水平的升高；
   遊離 T₄、遊離 T₃ 濃度不變。
   如婦女正接受甲狀腺素替代治療，可能需增加甲狀腺素劑量。
3. 其它血清結合蛋白的增加，包括皮質類固醇結合球蛋白（CBG）和性激素結合球蛋白（SHBG）等，從而導致迴圈皮質類固醇和性激素等增加；
   遊離睪酮、雌二醇等激素濃度可能下降；
   其它血漿蛋白可能增加（例如血管緊張素原/腎素底物，α-1-抗胰蛋白酵素，血漿銅藍蛋白等）。
4. 血清高密度脂蛋白（HDL）和 HDL-2 膽固醇亞組分濃度均升高；
   低密度脂蛋白（LDL）膽固醇濃度降低；
   甘油三酯水平升高。
5. 糖耐量降低。

D. 致癌性、致突變性與不育作用

致癌性

小獵犬長期給予肌注醋酸甲羥孕酮，引起了乳腺腫瘤。無證據表明口服醋酸甲羥孕酮用於大鼠和小鼠時存在任何致癌作用。

已知長期、連續使用雌激素—孕激素聯合治療，可增加乳癌和卵巢癌風險。——參見“警告事項”與“注意事項”

致突變性

一系列體外和體內遺傳毒性試驗中，醋酸甲羥孕酮未表現任何致突變性。

對生育力的影響

高劑量醋酸甲羥孕酮可作為避孕藥；可以預期，高劑量將導致生育力受損，並持續到治療終止。

E. 妊娠婦女用藥

妊娠期間不得使用本品。——參見“禁忌症”

妊娠婦女在妊娠初期暴露於本品，可能增加嬰兒出現尿道下裂、陰蒂肥大和陰唇融合的風險。但是，本品和尿道下裂、陰蒂肥大和陰唇融合之間尚未建立明確聯絡。

F. 哺乳婦女用藥

哺乳期間不得使用本品。哺乳婦女服用孕激素製劑後，在其乳汁中檢出了孕激素成分。

G. 兒童用藥

本品不適用於兒童。尚未就本品用於兒童群體進行臨床研究。

H. 老年用藥

目前參與 Provera 單藥臨床研究的老年婦女尚不充分，不足以判斷 65 歲以上人群對 Provera 單藥的反應是否和較年輕受試者存在差別。

“婦女健康倡議”研究結果

WHI 雌激素—孕激素複方研究顯示，65 歲以上婦女以 CE（0.625 mg/天）、MPA（2.5 mg/天）治療後，發生非致命性卒中和浸潤性乳癌的相對風險更高。——參見“臨床研究結果”

“婦女健康倡議”認知研究結果

WHIMS 研究顯示，65～79 歲絕經後婦女以雌激素單藥或雌、孕激素聯合治療後，發生疑似痴呆的風險較安慰劑組更高。
該研究僅對 65～79 歲婦女進行，其結論是否適用於較年輕的絕經後婦女尚不清楚。——參見“警告事項 - 疑似痴呆風險”

不良反應

請參見“文首的警告說明”“警告事項”和“注意事項”。

因各臨床試驗的條件不同，無法將一種藥品在臨床試驗中的不良反應發生率，與另一種藥品的不良反應發生率進行直接比較；其也並非反映實際發生率。

服用本品單藥、未合併雌激素治療的婦女中報告的不良反應列舉如下。

• 泌尿與生殖系統疾病：子宮異常出血（不規律出血、出血增加或減少）、月經量改變、突破性出血、點狀出血、閉經、宮頸糜爛和宮頸分泌物改變。
• 乳房疾病：已報告乳房緊張感、乳腺痛或乳溢。
• 心血管疾病：已報告血栓性靜脈炎、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。
• 胃腸道疾病：噁心、膽汁淤積性黃疸。
• 皮膚疾病：發生了蕁麻疹、瘙癢、水腫和全身性皮疹等過敏反應。已報告痤瘡、脫髮和多毛症。
• 視覺疾病：視神經病變，例如視網膜血栓形成、視神經炎。
• 中樞神經系統疾病：抑鬱情緒、失眠、嗜睡、眩暈、頭痛、焦躁。
• 其它疾病：超敏反應（如過敏性或類過敏性反應、血管性水腫），伴或不伴瘙癢的過敏性皮疹，體重改變（增加或減少），發熱，水腫/體液瀦留，疲乏，糖耐量降低。

在雌激素—孕激素聯合治療中報告的不良反應列舉如下。

• 泌尿與生殖系統疾病：子宮異常出血、點狀出血、月經量改變；間歇性出血；點狀出血；痛經/骨盆痛；子宮平滑肌瘤增大；陰道炎，包括陰道念珠菌感染；宮頸外翻改變；宮頸分泌物改變；卵巢癌；子宮內膜增生；子宮內膜癌。
• 乳房疾病：乳房緊張感、乳房肥大、乳房疼痛、乳頭溢液、溢乳；乳腺纖維囊性病變；乳癌。
• 心血管疾病：深靜脈、淺表靜脈血栓；肺栓塞；血栓性靜脈炎；心肌梗塞；卒中；血壓升高。
• 胃腸道疾病：噁心、嘔吐；腹絞痛、腹脹；膽汁淤積性黃疸；膽囊疾病發生率增加；胰腺炎；肝臟血管瘤增大。
• 皮膚疾病：黃褐斑/黑斑，停藥後可能維持；多形性紅斑；結節性紅斑；出血性皮疹；頭皮脫髮；多毛症；瘙癢、皮疹。
• 視覺疾病：視網膜靜脈血栓、隱形眼鏡不耐受。
• 中樞神經系統疾病：頭痛；偏頭痛；眩暈；抑鬱情緒；舞蹈症；焦躁；情緒不穩；易怒；癲癇和痴呆加重。
• 其它疾病：體重增加或減少；糖耐量降低；卟啉病加重；水腫；關節痛 *；腿絞痛；性慾改變；蕁麻疹、血管性水腫、過敏性/類過敏性反應；低鈣血癥；哮喘加重；甘油三酯升高。

* 譯者注：原文為“arthalgias”，或為筆誤，應作“arthralgias”。

藥品過量

雌激素和孕激素攝入過量可能會引起噁心、嘔吐、乳房緊張感、眩暈、腹痛和睏倦/疲乏；婦女可能出現撤退性出血。過量管理措施有停止 CE/MPA 聯合治療、對症治療等。

用法用量

繼發性閉經

可每日服用本品 5 mg 或 10 mg，持續 5～10 日。連續 10 日服用本品 10 mg，可最大程度地促成經內源性或外源性雌激素充分刺激的子宮內膜轉化為分泌態。對於繼發性閉經，可於任意時機開始治療。
停用本品後 3～7 日內，常見孕激素撤退性出血。

無組織病變的情況下，因激素不平衡造成的子宮異常出血

可自預估月經週期的第 16～21 日開始，每日服用本品 5 mg 或 10 mg，持續 5～10 日。建議自週期第 16 日起連續 10 日服用本品 10 mg，以最大程度地促成經內源性或外源性雌激素充分刺激的子宮內膜轉化為分泌態。停用本品後 3～7 日內，常見孕激素撤退性出血。
本品介導的月經週期調節可能對有反覆發作子宮異常出血之既往史的患者有益。

在服用結合雌激素 0.625 mg 的絕經後婦女中，子宮內膜增生髮生率的降低

對於子宮完整的絕經後婦女，應在其雌激素治療開始時加用一種孕激素，以降低子宮內膜癌風險。無子宮的婦女無需加用。雌激素以及加用的孕激素應以最低有效劑量使用，在滿足治療目標和風險所需的情況下，用藥時長應儘量短。應視臨床情況定期（如每 3～6 個月）對患者進行重新評估，以確定是否仍有必要進行治療。——參見“警告事項”
如子宮完整的絕經後婦女出現未確診的持續、或反覆的陰道異常出血，應採取適當的診察手段（如子宮內膜取樣），以排除惡性腫瘤。

對於正服用結合雌激素 0.625 mg 的絕經後婦女，每月可自週期第 1 日或第 16 日起，連續 12～14 日服用本品 5 或 10 mg。

應從最低劑量起開始治療。

本品的最低有效劑量尚不明確。

包裝規格

本品採用以下規格和包裝：

2.5 mg 規格：橙色圓形片，有凹痕，刻有“PROVERA 2.5”字樣

• 每瓶 100 片：NDC 0009-0064-04
• 每瓶 100 片：NDC 0009-0065-01

5 mg 規格：

• 白色六邊形片，有凹痕，刻有“PROVERA 5”字樣，每瓶 100 片：NDC 0009-0286-03
• 藍色圓形片，有凹痕，刻有“PROVERA 5”字樣，每瓶 100 片：NDC 0009-0287-01

10 mg 規格：白色圓形片，有凹痕，刻有“PROVERA 10”字樣

• 每瓶 100 片：NDC 0009-0050-02
• 每瓶 100 片：NDC 0009-0051-01
• 每瓶 500 片：NDC 0009-0050-11
• 每瓶 500 片：NDC 0009-0051-02

室內 20～25°C（68～77°F）恆溫儲存。見《美國藥典》。
“遠離孩童儲存”

僅限處方使用

分銷商：Pharmacia & Upjohn Co（輝瑞全資子公司，NY，NY 10017）
LAB-0144-8.2a
2024 年二月修訂

供患者使用的說明書

PROVERA®

（醋酸甲羥孕酮片，USP）

在您開始使用 Provera 之前，請先閱讀本患者用說明書，並在每次複診開藥時再次閱讀所有內容。可能會有新增的內容。本說明書不能取代您的醫師——您仍需向醫師洽談您的治療狀況或過程。

什麼是 Provera？

本品是一種含有孕激素：醋酸甲羥孕酮的藥品。

Provera 的用途有哪些？

本品用於：

• 治療停經或子宮異常出血。在有子宮但未妊娠、或停止了有規律月經週期、或有不規律的月經週期的婦女中，孕酮水平可能下降。請就您是否適用本品，與醫師進行洽談。
• 降低您的子宮發生癌症的機率。對於未切除子宮、且接受雌激素治療的絕經後婦女，加用一種孕激素將降低您的子宮發生癌症的機率。

哪些人不能使用 Provera？

如您有以下情況，請勿開始使用本品：

• 異常的陰道出血
• 現有特定的腫瘤，或有既往史
  雌激素、孕激素複方可增加乳房、子宮等發生特定癌症的機率。如您現有癌症或有既往史，請與醫師洽談是否應以本品治療。
• 卒中或心臟病既往史
• 血栓，或有既往史
• 肝臟疾病，或有既往史
• 對本品及任一成分過敏
  本品成分詳見文末。
• 有懷孕可能
  本品不適用於孕婦。如您懷疑自己已懷孕，應進行孕檢；如孕檢結果為陽性，不得使用本品，並告知您的醫師。如在懷孕期間前 4 個月服用本品，則可能增加嬰兒出現輕度出生缺陷的風險。

在我開始服用 Provera 之前，應該向醫師告知哪些事項？

開始服用本品前，請將以下情形告知醫師：

• 您在其它方面的一切身體不適： 如您患有哮喘、癲癇、糖尿病、偏頭痛、子宮內膜異位（重度骨盆痛）、狼瘡，或者心臟、肝臟、甲狀腺、腎臟疾病，或血鈣水平高等特定情況，應由醫師進行細緻檢查。
• 即將接受手術或長期臥床： 這種情況下，醫師可能會讓您停用本品。
• 正在哺乳： 本品所含激素可分泌到母乳中。

請將您正服用的一切藥品告知醫師，包括處方藥和非處方藥、維生素和草本營養品等。有的藥品可能會影響本品的作用；本品也可能會影響其它藥品的作用。

我該如何服用 Provera？

從最低劑量開始使用，並與醫師洽談當前劑量對您有何作用。本品的最低有效劑量尚不明確。您應定期（如每 3～6 個月）與醫師洽談當前劑量，並決定是否仍有必要以本品治療。

1. 無月經： 可每日服用本品 5～10 mg，持續 5～10 日。
2. 子宮異常出血： 可每日服用本品 5～10 mg，持續 5～10 日。
3. 子宮內膜增生過度： 本品和口服結合雌激素聯合用於有子宮的絕經後婦女時，每月可連續 12～14 日服用本品 5～10 mg。

Provera 可能的副作用有哪些？

服用本品單藥期間報告的不良反應有：

• 乳房緊張感
• 泌乳
• 間歇性出血
• 點狀出血（陰道輕微出血）
• 月經週期不規律
• 停經
• 陰道分泌物
• 頭痛
• 眩暈
• 抑鬱情緒
• 失眠、嗜睡、疲乏
• 類經前症狀
• 血栓性靜脈炎
• 血栓
• 瘙癢、蕁麻疹、皮疹
• 痤瘡
• 脫髮、體毛生長
• 腹部不適
• 噁心
• 腹脹
• 發熱
• 體重增加
• 水腫
• 視力改變、隱形眼鏡不耐受

如出現蕁麻疹、呼吸問題、面部/嘴唇/舌頭或頸部腫脹，請立即聯絡醫師。

服用本品和一種雌激素期間報告的不良反應如下，按嚴重程度和發生頻率進行劃分。其中，嚴重、但不常見的不良反應包括：

• 心臟病
• 卒中
• 血栓
• 痴呆
• 乳癌
• 子宮內膜癌
• 卵巢癌
• 高血壓
• 高血糖
• 膽囊疾病
• 肝臟疾病
• 甲狀腺素水平改變
• 子宮良性肌瘤的增大

如您發現以下任何徵兆，或任何其它異常症狀，請即聯絡醫師：

• 新發的乳腺腫塊
• 異常的陰道出血
• 視力或聲音改變
• 新發的嚴重急性頭痛
• 嚴重胸痛、腿痛，可能伴有呼吸急促、虛弱和疲乏
• 記憶喪失或混亂

症狀較輕、但較常見的不良反應包括：

• 頭痛
• 乳房疼痛
• 陰道不規律出血或點狀出血
• 胃/腹絞痛，腹脹
• 噁心、嘔吐
• 脫髮
• 體液瀦留
• 陰道菌群感染

本品可能的不良反應不止於此。有關不良反應詳情及建議，請諮詢醫師或藥師。可向輝瑞公司致電：1-800-438-1985，或致電 FDA：1-800-FDA-1088，以報告不良反應。

如何降低使用 Provera 出現嚴重副作用的機率？

• 定期與醫師洽談，決定是否應繼續以本品治療。一般推薦有子宮的婦女加用孕激素，以降低罹患子宮癌症的機率。
• 如使用本品期間出現任何陰道出血，請即聯絡醫師處置。
• 除醫囑另有指示之外，每年接受一次骨盆檢查、乳房檢查和乳腺 X 光掃描。如家族成員有乳癌既往史，或您曾出現乳房腫塊或乳腺 X 光結果異常，可能需加大檢查頻次。
• 如您患有高血壓、高膽固醇（高血脂）、糖尿病，或肥胖，或正在吸菸，您罹患心臟病的機率可能更高。請向醫師諮詢如何降低心臟病出現的機率。

如何安全、有效使用 Provera 的一般說明

• 藥品有時按說明書外用途開出。
• 請勿將本品超處方範圍使用。
• 請勿將本品給予他人，即使有相同的症狀；本品可能對他人有害。

請將本品置於幼兒不可觸及之處。

本說明書總結了有關本品最重要的資訊。如需更多資訊，請與醫師或藥師洽談。您可向其索要供專家使用的說明書。此外，還可撥打以下電話免費諮詢：1-888-438-1985。

Provera 的成分有哪些？

本品每片含醋酸甲羥孕酮 2.5 mg、5 mg 或 10 mg，供口服。
本品的非活性成分有：

2.5 mg 錠劑

以下二者之一：

• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、山梨酸、蔗糖、滑石、FD&C No.6 黃色色素
• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、蔗糖、滑石、FD&C No.6 黃色色素

5 mg 錠劑

以下二者之一：

• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、山梨酸、蔗糖、滑石
• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、蔗糖、滑石、FD&C No.2 靛藍色素

10 mg 錠劑

以下二者之一：

• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、山梨酸、蔗糖、滑石
• 硬脂酸鈣、玉米澱粉、乳糖、礦物油、蔗糖、滑石

本產品說明書可能已有新的版本。請訪問 pfizer.com 獲取最新處方說明書。

僅限處方使用

分銷商：Pharmacia & Upjohn Co（輝瑞全資子公司，NY，NY 10017）
LAB-0365-8.0
2018 年一月修訂