品名

EVISTA® （盐酸雷洛昔芬）口服片 （以下简称“本品”）
美国初次批准日期：1997 年

说明书摘要

以下摘要内容不足以确保本品使用的安全性与有效性。请参见说明书详情。

最近一次重大修订的内容

禁忌症 - 妊娠（4.2）——2018 年 6 月修订
警告和注意事项 - 绝经前妇女用药（5.4）——2018 年 6 月修订

适应症

本品为雌激素激动剂/拮抗剂，用于：

• 治疗和预防绝经后妇女的骨质疏松症；（1.1）
• 降低患有骨质疏松症的绝经后妇女发生浸润性乳腺癌的风险；（1.2）
• 在处于浸润性乳腺癌高发风险的绝经后妇女当中，降低其浸润性乳腺癌风险。（1.3）

重要提示：本品不适用于浸润性乳腺癌的治疗、对乳腺癌复发的预防或非浸润性乳腺癌风险的控制。（1.3）

用法用量

每日一次，每次 60 mg。（2.1）

性状及成分含量

每片含有效成分 60 mg，无凹槽。（3）

禁忌症

• 现有静脉血栓栓塞，或有既往史；其中包括深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓。（4.1）
• 妊娠。（4.2, 8.1）

警告和注意事项

• 静脉血栓栓塞： 深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓风险升高。长期卧床前 72 小时和卧床期间，停用本品。（5.1, 6.1）
• 卒中致死： 一项针对有冠心病确诊史或处于冠状动脉事件重大风险的绝经后妇女的试验中，出现卒中致死的风险升高。对于有卒中风险的妇女，应考虑风险—收益比。（5.2, 14.5）
• 心血管疾病： 本品不得用于心血管疾病的一线或二线预防。（5.3, 14.5）
• 绝经前妇女： 不建议服用本品。（5.4）
• 肝功能不全： 慎用本品。（5.5）
• 与全身性雌激素并用： 不建议。（5.6）
• 高甘油三酯血症： 如早前雌激素治疗导致了高甘油三酯血症，应监测血清甘油三酯。（5.7）

不良反应

频率高于 2%，且高于安慰剂的不良反应有：潮热、腿痉挛、外周性水肿、类流感症状、关节痛、发汗。（6.1）

如需报告任何疑似不良反应，请致电 Eli Lilly 合伙企业：1-800-545-5979，或致电美国 FDA：1-800-FDA-1088。另可登录 fda.gov/medwatch。

药物相互作用

• 考来烯胺： 不建议与本品并用。雷洛昔芬的吸收和肝肠循环将减少。（7.1, 12.3）
• 华法林： 开始或停止本品治疗时，监测凝血酶原时间。（7.2, 12.3）
• 与血浆蛋白高度结合的药物： 慎重与本品并用。与血浆蛋白高度结合的药物有地西泮、二氮嗪和利多卡因等。本品成分有 95% 以上结合于血浆蛋白。（7.3, 12.3）

特殊人群用药

• 儿童用药：用药安全性和有效性尚未确立。（8.4）

对患者的劝告提示请参见第十七章。

修订日期：2018 年 6 月

说明书详情

一、适应症

1.1 绝经后妇女骨质疏松症的治疗和预防

本品可用于绝经后妇女，治疗或预防骨质疏松症。——参见“临床研究资料”14.1 节、14.2 节

1.2 患有骨质疏松症的绝经后妇女的浸润性乳腺癌风险的降低

本品可用于患骨质疏松症的绝经后妇女，降低其浸润性乳腺癌风险。——参见“临床研究资料”14.3 节

1.3 处于浸润性乳腺癌高发风险的绝经后妇女的浸润性乳腺癌风险的降低

本品可用于处于浸润性乳腺癌高发风险的绝经后妇女，降低其浸润性乳腺癌风险。——参见“临床研究资料”14.4 节
一项研究中，本品被用于有乳腺癌高发风险的绝经后妇女，计划持续 5 年，跟踪期中位数 4.3 年；本品显现出对乳腺癌发生率的抑制作用。有 27% 的受试者连续服药 5 年。本品的长期作用和推荐治疗时长尚不清楚。
如有以下情况之一，视为存在乳腺癌高发风险：

• 至少一侧乳腺的活检显示存在小叶原位瘤（LCIS）或异常增生；
• 至少一名一级亲属患有乳腺癌；
• 改良 Gail 模型预期的五年乳腺癌风险 ≥1.66%。

在改良 Gail 模型中，以下因素被纳入：

• 当前年龄
• 患有乳腺癌的一级亲属人数
• 乳腺活检次数
• 初潮年龄
• 是否未生育，或初次活胎分娩年龄

健康专家可致电 1-800-545-5979 以获取 Gail 模型风险评估工具。目前无任何临床试验结果可供准确量化乳腺癌风险。
对乳腺癌发生风险进行评估后，应根据患者个体收益和风险的评估情况来决定如何以本品治疗。

本品不会消除乳腺癌风险。患者应在开始本品治疗之前进行乳房检查和乳腺扫描；开始治疗后，应遵从良好医疗实践，定期进行乳房检查和乳腺扫描。

重大提示：本品对乳腺癌风险之抑制作用的局限性

• 关于本品对携带遗传性突变（BRCA1、BRCA2）的妇女的浸润性乳腺癌发生率之作用，目前尚无任何资料可表明其有效性，故无法得出具体建议。
• 本品不能用于治疗浸润性乳腺癌，或降低其复发风险。
• 本品不能用于降低非浸润性乳腺癌的风险。

二、用法用量

2.1 建议用量

建议每日服本品一片，即 60 mg。可在一天中任意时间服用，无需随餐服用。——参见“药理毒理”12.3 节
对于浸润性乳腺癌风险的控制，尚不清楚最佳治疗时长如何。——参见“临床研究资料”14.3 节、14.4 节

2.2 对钙和维生素 D 补充的建议

对于骨质疏松症的治疗或预防，如钙和/或维生素 D 的日常摄入不足，应予以补充。
绝经后妇女每日需摄入平均 1500 mg 的钙。已知高于 1500 mg/天的钙摄入量不会对骨骼有额外益处；已知高于 2000 mg/天的钙摄入量与高钙血症、肾结石等副作用的发生风险升高有关。
维生素 D 的建议摄入量为 400～800 IU/天。如患者处于较高的维生素 D 缺乏风险（例如年龄超过 70 岁，需进入疗养院照料，或有慢性病等），则可能需补充更多维生素 D。如患者有胃肠道吸收不良综合征，可能需摄入更高剂量的维生素 D，且应考虑测定其 25-羟化维生素 D 水平。

三、性状与成分含量

本品为白色椭圆形包衣片，无凹槽，一面以食用色素印有蓝色“4165”或“LILLY 4165”标记。每片 60 mg。

四、禁忌症

4.1 静脉血栓栓塞

对于现有静脉血栓栓塞（VTE；含深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓等）或有既往史的妇女，禁用本品。——参见“警告和注意事项”5.1 节

4.2 妊娠

妊娠期间禁用本品；本品可能对胎儿有害。——参见“特殊人群用药”8.1 节

五、警告和注意事项

5.1 静脉血栓栓塞

临床试验中，妇女经本品治疗后，发生静脉血栓栓塞（含深静脉血栓和肺栓塞）的风险升高。其它静脉血栓栓塞事件也可能发生。此外，严重程度较低的浅表血栓性静脉炎在本品治疗组的发生率也高于安慰剂组。深静脉血栓和肺栓塞风险于治疗初始 4 个月内达到最高，量级和激素治疗所引起的风险基本相当。
卧床不动会导致静脉血栓栓塞事件风险增加（与治疗无关）；因此，如需长期卧床（例如术后恢复、长期卧床休养等），应于卧床前 72 小时以上和卧床期间停用本品，直至患者完全恢复活动方可继续治疗。此外，应建议服用本品的妇女在长途旅行期间定期活动身体。
如妇女处于其它原因导致的血栓栓塞性疾病风险（例如充血性心衰竭、浅表血栓性静脉炎和现有恶性肿瘤等），应考虑其风险—收益比。——参见“禁忌症”4.1 节、“不良反应”6.1 节

5.2 卒中致死

一项临床试验中，有冠心病既往史或处于冠状动脉事件高发风险的妇女以本品治疗后，观察到卒中致死的风险增加。平均跟踪 5.6 年后，Evista 治疗组、安慰剂组分别有 59 名（1.2%）、39 名（0.8%）妇女因卒中死亡；每万人·年绝对发生率分别为 22、15 例；危险比率为 1.49（95% 置信区间：1.00～2.24；P = 0.0499）。卒中发生率在两组之间的差异无统计意义（治疗组 249 例，占比 4.9%；安慰剂组 224 例，占比 4.4%）。本品对总死亡率无明显影响。
如妇女有发生卒中的风险（例如既往卒中或短暂性脑缺血、房颤、高血压、吸烟等），应考虑其风险—收益比。——参见“临床研究资料”14.5 节

5.3 心血管疾病

本品不得用于心血管疾病的一线或二线预防。一项临床试验中，有冠心病既往史或处于冠状动脉事件高发风险的妇女以雷洛昔芬治疗 5 年后，未发现心血管有任何收益。——参见“临床研究资料”14.5 节

5.4 绝经前妇女用药

本品对绝经前妇女无适应症。本品对绝经前妇女的安全性尚未确立，故不建议使用。此外，要注意已妊娠的可生育妇女不慎服药的问题，因为本品可能对胎儿有害。——参见“特殊人群用药”8.1 节

5.5 肝功能不全者用药

肝功能不全的患者慎用本品。本品对肝功能不全者的安全性和有效性尚未确立。——参见“药理毒理”12.3 节

5.6 与雌激素并用

本品与全身性雌激素并用的安全性尚未确立；不建议并用。

5.7 雌激素治疗曾导致高甘油三酯血症的患者用药

有限的临床资料表明，如妇女曾因接受口服雌激素单药或雌激素、孕激素联合治疗而引起明显高甘油三酯血症（>5.6 mmol/L 或 >500 mg/dL），则其甘油三酯水平可能会在本品治疗期间出现升高。有此病史的妇女应在服用本品时监测血清甘油三酯。

5.8 肾功能不全者用药

中、重度肾功能不全患者慎用本品。本品对中、重度肾功能不全患者的安全性和有效性尚未确立。——参见“药理毒理”12.3 节

5.9 有乳腺癌既往史者用药

尚未对本品用于有乳腺癌既往史的妇女进行充分研究。

5.10 男性用药

本品对男性无适应症。尚未对本品用于男性进行充分研究；不建议将本品用于男性。

5.11 不明原因的子宫出血

任何不明原因的子宫出血皆应按临床指示进行调查。Evista 治疗组和安慰剂组的子宫内膜增生发生率相当。——参见“临床研究资料”14.1 节、14.2 节

5.12 乳房异常

如本品治疗期间出现任何不明原因的乳房异常，皆应进行调查。本品不会消除乳腺癌风险。——参见“临床研究资料”14.4 节

六、不良反应

6.1 来自临床试验的报告

因各临床试验的条件不同，无法将一种药物在临床试验中的不良反应发生率，与另一种药物的不良反应发生率进行直接比较；其也并非反映实际发生率。

以下资料来自 8429 名暴露于本品的患者；他们参与多项安慰剂对照试验，其中 6666 人暴露一年，5685 人暴露三年以上。

骨质疏松症治疗临床试验（MORE）

一项大型跨国安慰剂对照试验评定了雷洛昔芬用于 7705 名患者治疗骨质疏松症的安全性。治疗时长为 36 个月；有 5129 名绝经后妇女暴露于盐酸雷洛昔芬，其中 2557 人剂量为 60 mg/天，2572 人剂量为 120 mg/天。
各组别的总死亡率相近：安慰剂组 23 例死亡（0.9%），60 mg/天治疗组 13 例（0.5%），120 mg/天治疗组 28 例（1.1%）。 Evista 治疗组和安慰剂组的不良反应发生率分别为 10.9% 和 8.8%；这些人的治疗随后被终止。

静脉血栓栓塞（VTE）： 与本品相关的最严重不良反应为 VTE（含深静脉血栓、肺栓塞和视网膜静脉血栓）。在平均持续 2.6 年的药物暴露之后，治疗组 VTE 发生率约为每 100 人一例。治疗组、安慰剂组的 VTE 病例数分别为 26 例和 11 例；危险比率为 2.4（95% 置信区间 1.2～4.5）。VTE 风险在治疗初始数月内达到最高。

被认为与本品有关的常见不良反应有潮热、腿痉挛。治疗组的潮热发生率约为每 10 人一例；其中多数在治疗初始六个月内报告，此后发生率与安慰剂组无异。治疗组的腿痉挛发生率约为每 14 人一例。

针对骨质疏松症预防的安慰剂对照临床试验

共有 12 项二期、三期研究评价了本品在此用途上的安全性，并引入安慰剂、雌激素、雌激素—孕激素复方作为对照。治疗时长介于 2～30 个月之间；共有 2036 名妇女暴露于盐酸雷洛昔芬，其中 371 人剂量为 10～50 mg/天，828 人剂量为 60 mg/天，837 人剂量为 120～600 mg/天。
本品治疗组（581 人）和安慰剂组（584 人）的不良反应发生率分别达 11.4% 和 12.2%，随后这些人被终止治疗。两组因潮热而终止治疗的比例之差无统计意义，分别为 1.7% 和 2.2%。
被认为与本品有关的常见不良反应有潮热、腿痉挛。治疗组、安慰剂组的潮热发生率分别约为每 4 人一例和每 6 人一例；首次出现的潮热多数在治疗初始六个月内被报告。

表一列出了在骨质疏松症治疗或预防（5 项）安慰剂对照临床试验中，任意组别发生率达 2.0% 或以上，且 Evista 治疗组发生率高于安慰剂组的不良反应。所列不良反应不涉及因果关系。研究中出现的不良反应多数较轻微，一般无需终止治疗。

本品与激素治疗之对比

共有 3 项临床试验将本品与雌激素—孕激素联合疗法用于骨质疏松症预防的情况进行比较。某一治疗组发生率更高、且任一治疗组发生率达 2.0% 或以上的不良反应见表二。以下不良反应不涉及因果关系。

乳房疼痛

从所有安慰剂对照试验来看，在乳房疼痛和紧张感的频率及严重程度上，本品与安慰剂无明显差异。妇女中与本品有关的乳房疼痛和紧张感报告，相较与雌激素（合并或不合并人工孕激素）相关的要更少。

妇科癌症

在子宫内膜癌和卵巢癌发生率上，Evista 治疗组和安慰剂组相近。

针对处于重大冠状动脉事件高发风险的绝经后妇女的安慰剂对照试验（RUTH）

一项跨国安慰剂对照试验，评价了本品（60 mg/天）用于 10,101 名有冠心病（CHD）既往史或多种 CHD 危险因素的 55～92 岁绝经后妇女的安全性。研究中，两组的药物暴露时长中位数为 5.1 年。——参见“临床研究资料”14.3 节
有 5044 名妇女以本品治疗，另 5057 名服用安慰剂；其中分别有 25% 和 24% 因出现不良反应而终止治疗。两组的总死亡率相近，分别为 2.07%、2.25%。
本品治疗组不良反应的报告频率高于安慰剂组；其中包括：

• 外周性水肿（治疗组 14.1%，安慰剂组 11.7%）
• 肌痉挛或腿痉挛（治疗组 12.1%，安慰剂组 8.3%）
• 潮热（治疗组 7.8%，安慰剂组 4.7%）
• 静脉血栓栓塞事件（治疗组 2.0%，安慰剂组 1.4%）
• 胆结石（治疗组 3.3%，安慰剂组 2.6%）

另参见“临床研究资料”14.3 节、14.5 节。

针对处于浸润性乳腺癌高发风险的绝经后妇女的他莫昔芬对照试验（STAR）

一项随机双盲试验将本品（60 mg/天）和他莫昔芬（20 mg/天）用于 19,747 名绝经后妇女（年龄 35～83 岁）达五年以上的安全性进行评定和对比。截至 2005 年 12 月 31 日，跟踪时长中位数达 4.3 年。雷洛昔芬的安全性结果与安慰剂对照试验中的相近。——参见“临床研究资料” 14.4 节

6.2 上市后的不良反应报告

以下不良反应来自使用者自发报告，规模不明，故无法准确估计其发生率、或建立与本品暴露的因果关系。
本品上市后的不良反应报告非常罕见：其中包括视网膜静脉阻塞、卒中、与静脉血栓栓塞（VTE）相关的死亡等。

七、药物相互作用

7.1 考来烯胺

不建议将本品与考来烯胺并用。尽管尚未对其它负离子交换树脂进行具体研究，但可以预见其也会有类似作用。不应将本品与其它负离子交换树脂并用。——参见“药理毒理”12.3 节

7.2 华法林

如将本品于华法林或华法林的其它衍生物并用，应在开始和结束本品治疗时密切监测凝血酶原时间。——参见“药理毒理”12.3 节

7.3 其它与血浆蛋白高度结合的药物

慎重将本品与其它与血浆蛋白高度结合的药物并用；包括地西泮、二氮嗪和利多卡因等。本品也可能会影响其它药物的蛋白结合特性——尽管尚未得到研究。雷洛昔芬有 95% 以上与血浆蛋白结合。——参见“药理毒理”12.3 节

7.4 全身性雌激素

尚未确立本品与全身性雌激素并用时的安全性；不建议与全身性雌激素并用。

7.5 其它可能并用的药物

本品可与氨苄西林、阿莫西林、抗酸剂、糖皮质激素和地高辛并用。——参见“药理毒理”12.3 节
尚未对本品与降血脂药物并用的情况进行研究。

八、特殊人群用药提示

8.1 妊娠妇女用药

概述

妊娠妇女禁用本品；本品对可生育妇女无适应症。本品可阻断妊娠期间雌激素起到的关键作用。——参见“药理毒理”12.1 节
目前有关本品用于妊娠妇女的资料尚较有限，不足以提示与本品有关的任何出生缺陷或流产风险。

在大鼠、兔的器官形成期、妊娠期或哺乳期给予本品，当剂量接近或达到人体建议最大剂量（以人体表面积计）时，引起了多种不良生殖和发育影响，包括：流产；胎儿畸形；分娩延后或中止，导致母亲和新生儿死亡。

动物研究资料

多项有关本品发育和生殖毒性的研究中，观察到多种动物出现各类副作用。
在兔的器官形成期给予本品 0.1 mg/kg 或以上（以表面积计，相当于人体剂量 0.04 倍或以上），出现了流产和几率较低的胚胎心脏畸形（室间隔缺损）。
在大鼠的器官形成期给予本品 1 mg/kg 或以上（以表面积计，相当于人体剂量 0.2 倍或以上），出现了胚胎发育迟缓和发育异常（含肋骨扭曲、肾空洞等）。
在大鼠妊娠期和哺乳期给予本品 0.1～10 mg/kg（以表面积计，相当于人体剂量 0.02～1.6 倍），引起了多种影响：包括分娩延后或中止，新生后代存活率降低、体态发育改变，后代生长减缓、垂体激素减少（依性别和年龄而定），后代淋巴室缩小等。10 mg/kg 剂量下，分娩中止导致了母亲和胎儿发病和死亡。对成年后代（四个月以上）的影响有子宫发育不良、生育力降低等；但未观察到任何卵巢或阴道病变。

8.2 哺乳期妇女用药

风险概要

本品对可生育妇女无适应症。尚不清楚本品是否分泌到母乳，是否会影响到母乳喂养的婴儿，以及是否会影响乳汁分泌。但是从本品的作用机理看，哺乳期间雌激素对乳腺组织的关键作用可能会被阻断。——参见“药理毒理”12.1 节

8.4 儿童用药

本品对儿童患者的安全性和有效性尚未确立。

8.5 老年用药

在曾参与有关本品的安慰剂对照临床研究的所有患者中，有 61% 年龄达 65 岁或以上，有 15% 达 75 岁或以上。研究中未观察到老年患者与较年轻患者在用药安全性及有效性上存在任何总体差异；其它临床经验未发现老年患者与较年轻患者之间有不同的反馈，但不能排除某些老年患者有更高的敏感度。据临床研究结果，无需为老年患者调整用药剂量。——参见“药理毒理”12.3 节

8.6 肾功能不全者用药

中、重度肾功能不全患者应慎用本品。——参见“警告和注意事项”5.8 节、“药理毒理”12.3 节

8.7 肝功能不全者用药

肝功能不全患者应慎用本品。——参见“警告和注意事项”5.5 节、“药理毒理”12.3 节

十、药物过量

一项为期八周的研究中，63 名绝经后妇女表现出了对盐酸雷洛昔芬（600 mg/天）的良好耐受性。临床试验中尚无过量摄入雷洛昔芬的报告。

在上市后自发报告中，过量摄入雷洛昔芬的报告极其罕见（发生率不足每万人一例，即 <0.01%）。单次最高摄入剂量约为 1.5 克。未见与过量摄入雷洛昔芬相关的死亡报告。在摄入 ≥180 mg 盐酸雷洛昔芬的成年人中，有约一半报告了腿痉挛、眩晕等不良反应。
有两名年龄为 18 个月的婴儿曾摄入盐酸雷洛昔芬 180 mg。相关症状有运动失调、眩晕、呕吐、皮疹、腹泻、震颤、面部发红、碱性磷酸酶升高等。

雷洛昔芬无特效抗毒药。

大鼠、小鼠单次给予本品 5000 mg/kg（以表面积计，分别相当于人体剂量的 810 倍、405 倍），未见本品有致死作用。猴给予本品 1000 mg/kg（总暴露剂量 AUC 相当于人体剂量的 80 倍）亦未见致死作用。

十一、本品成分详情

本品（盐酸雷洛昔芬）为苯并噻吩类雌激素激动剂/拮抗剂，通常被归为选择性雌激素受体调节剂（SERM）。

• 化学名称：[6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻酚-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-苯基]-甲酮盐酸盐
• 化学式：C₂₈H₂₇NO₄S·HCl
• 分子量：510.05
• 性状：类白色或淡黄色固体，几乎不溶于水
• 化学结构式：

本品以口服片剂的形式提供。每片含盐酸雷洛昔芬 60 mg，相当于雷洛昔芬标准品 55.71 mg。非活性成分有：

• 无水乳糖
• 棕榈蜡
• 交聚维酮
• 靛蓝铝色淀（FD&C Blue No. 2）
• 羟丙甲纤维素
• 乳糖一水合物
• 硬脂酸镁
• 改性药用釉
• 聚乙二醇
• 聚山梨酯 80
• 聚维酮
• 丙二醇
• 二氧化钛

十二、药理毒理

12.1 作用机理

雷洛昔芬是一种雌激素激动剂/拮抗剂，通常被归为选择性雌激素受体调节剂（SERM）。雷洛昔芬主要通过与雌激素受体结合而发挥作用。结合后，雷洛昔芬会激活（激动）某些组织的雌激素通路，也会阻断（拮抗）某些组织的雌激素通路。雷洛昔芬的激动或拮抗作用取决于共激活因子和共抑制因子对雌激素受体（ER）靶基因启动子的募集程度。
雷洛昔芬一般在骨骼内表达雌激素作用。其可降低骨再吸收率和骨转化率，增加骨密度（BMD），并降低骨折几率。临床前资料表明，雷洛昔芬在子宫和乳腺组织中表达雌激素拮抗作用。临床试验结果也提示本品在子宫和乳腺组织中不会引起类似于雌激素的作用。

12.2 药效学特性

绝经后或卵巢切除后，雌激素水平下降，导致骨再吸收率增加、骨质流失加快。初期，骨形成的代偿性增加不足以弥补再吸收造成的流失，因此骨质流失速度很快。除了雌激素减少以外，这种不平衡还可能由成骨细胞或其前体随年龄损失而造成。对于某些妇女，上述改变将会导致骨质减少、骨质疏松、骨折风险增加（尤其是脊椎、髋骨和腕骨）。绝经后妇女中最常见的骨质疏松性骨折类型为椎骨骨折。

在骨质疏松症治疗和预防试验中，本品对骨再吸收和骨形成有一致的、具备统计意义的抑制作用；这点反映在骨转化相关的血清和尿标志物之变化（例如碱性磷酸酶，骨钙素，骨胶原分解产物等）。骨转化标志物在三个月内就有明显下降，并在 24、36 个月的观察期内持续。

一项为期 31 周的非盲钙同位素动力学研究中，33 名绝经早期妇女被随机分配到 Evista 治疗组（60 mg/天）、雌激素—人工孕激素联合治疗组（结合雌激素 0.625 mg/天和醋酸甲羟孕酮 5 mg/天，每月前两周用药；简称“激素治疗组”）或未治疗的对照组。本品和激素治疗均与骨再吸收率的下降有关，也与钙平衡的改善有关：

• Evista：骨再吸收率 -82 mg Ca/天，钙平衡 +60 mg Ca/天
• 激素：骨再吸收率 -162 mg Ca/天，钙平衡 +91 mg Ca/天

此外，总血钙、无机磷酸盐、总血蛋白、白蛋白均有小幅下降，降幅一般较雌激素或激素联合治疗期间所观测到的偏小。血小板计数亦略微下降，与激素治疗无异。

12.3 药代动力学特性

部分有关雷洛昔芬用于治疗或预防骨质疏松症的临床试验，已采用群体方法对雷洛昔芬在超过 3000 名绝经后妇女体内的分布情况进行了评价。另外，一些常规药理研究也采集了来自 292 名绝经后妇女的药代动力学数据。雷洛昔芬的大多数药代动力学参数在受试者体内的变异性很高（变异系数约为 30%）。雷洛昔芬的药代动力学参数汇总于表三。

吸收

雷洛昔芬口服后吸收迅速。口服吸收率约为 60%，但首过时会经过强烈的葡萄糖醛酸结合作用。雷洛昔芬的绝对生物利用度为 2%。血药浓度达峰时间和生物利用度，受到雷洛昔芬及其葡萄糖醛酸代谢物的全身性相互转化和肝肠循环调控。
将盐酸雷洛昔芬与标准高脂食品一同摄入时，雷洛昔芬的吸收率有所提高（C_max 28%，AUC 16%），但未对全身性暴露造成有临床意义的影响。本品无需随餐服用。

分布

单次口服 30～150 mg 盐酸雷洛昔芬后，雷洛昔芬的表观分布容积为 2348 L/kg，且与剂量无关。

雷洛昔芬及其一葡萄糖醛酸结合物与血浆蛋白高度结合（结合率 95%）。雷洛昔芬与白蛋白和 α1-酸性糖蛋白结合，但不与性激素结合球蛋白结合。

代谢

雷洛昔芬口服后在人体中的生物转化和分布，通过碳-14 同位素标记进行分析。雷洛昔芬受到强烈的首过代谢，形成多种葡萄糖醛酸结合物：雷洛昔芬-4 ́-葡萄糖醛酸酯、雷洛昔芬-6-葡萄糖醛酸酯，以及雷洛昔芬-6, 4 ́-二葡萄糖醛酸酯。未发现有其它代谢物，这高度表明雷洛昔芬不经过细胞色素 P450 途径代谢。血浆中的同位素标记物仅有不足 1% 为未结合的雷洛昔芬。雷洛昔芬及其葡萄糖醛酸结合物的血药浓度曲线中，清除部分基本平行；这与二者之间的相互转化现象相吻合。

雷洛昔芬经静脉注射后，清除率与肝脏血流量相当。口服表观清除率为 44.1 L/kg·hr。雷洛昔芬及其葡萄糖醛酸结合物在全身性代谢和肝肠循环中相互转化，使得口服后的血浆清除半衰期延长至 27.7 小时。

雷洛昔芬的单次用药结果可推广至多次用药的药代动力学。长期用药后，清除率介乎 40～60 L/kg·hr。在 30～150 mg 范围内，盐酸雷洛昔芬的剂量增加与总暴露剂量（AUC）的增加基本呈正比（后者增幅略低）。

排泄

雷洛昔芬主要经粪便排泄。以原形或葡萄糖醛酸结合物的形式经尿液排出的，分别占雷洛昔芬剂量的 0.2% 以下和 6% 以下。

12.3.1 特殊人群中的药代动力学特性

儿童群体

尚未对本品用于儿童群体的药代动力学进行评价。——参见“特殊人群用药”8.4 节

老年群体

雷洛昔芬的药代动力学在不同年龄（42～84 岁）之间未见差异。——参见“特殊人群用药”8.5 节

性别

在年龄相同的男性和女性志愿者中，经瘦体重标准化后的总暴露量和口服清除率未见有统计意义的差别。

人种

在骨质疏松症治疗和预防试验中，分别有 1712 名和 1053 名妇女被就人种导致的药代动力学差异进行研究。人种构成如下：

• 治疗试验：白人占 97.5%，亚裔占 1.0%，西班牙裔占 0.7%，黑人占 0.5%
• 预防试验：白人占 93.5%，西班牙裔占 4.3%，亚裔占 1.2%，黑人占 0.5%

雷洛昔芬的血药浓度在各组之间不存在明显差异；但是无法完全确定人种的影响。

肾功能不全群体

在骨质疏松症治疗和预防试验中，雷洛昔芬用于患有轻度肾功能不全的妇女时的血药浓度，与肌酐清除率正常的妇女相当。
10 名肾功能不全的男性（7 人中度肾功能不全，肌酐清除率 31～50 mL/min；3 人为重度，肌酐清除率 ≤30 mL/min）和 10 名健康男性（肌酐清除率 >80 mL/min）单次给予盐酸雷洛昔芬 120 mg，结果肾功能不全者的雷洛昔芬血药水平（AUC_0-∞）达到健康人群的 122%。
中、重度肾功能不全患者应慎用雷洛昔芬。——参见“警告和注意事项”5.8 节、“特殊人群用药”8.6 节

肝功能不全群体

有 9 名轻度肝功能不全患者（Child-Pugh 分级为 A 级，总胆红素 0.6～2 mg/dL）和 8 名肝功能正常的受试者单次给予盐酸雷洛昔芬 60 mg 之后，进行了雷洛昔芬分布的比较。轻度肝功能不全患者中，雷洛昔芬的表观清除率降低 56%，半衰期不变；血药浓度达健康志愿者的 150%，并与总胆红素浓度相关。
尚未对雷洛昔芬用于中、重度肝功能不全患者时的药代动力学进行研究。
肝功能不全患者应慎用雷洛昔芬。——参见“警告和注意事项”5.5 节、“特殊人群用药”8.7 节

12.3.2 药物相互作用当中的药代动力学变化

考来烯胺

作为一种负离子交换树脂，考来烯胺在单次服药后导致雷洛昔芬的吸收率和肝肠循环下降 60%。尽管尚未对其它负离子交换树脂进行具体研究，但可以认为其也会有类似作用。
——参见“药物相互作用”7.1 节

华法林

雷洛昔芬在体外与华法林（一种香豆素类衍生物）的蛋白结合无相互作用。已有一项单次用药研究将本品与华法林合用；其中，雷洛昔芬不影响华法林的药代动力学，但观察到凝血酶原时间缩短 10%。
在骨质疏松症治疗试验中，加用的华法林对雷洛昔芬血药浓度无临床显著的影响。
——参见“药物相互作用”7.2 节

其它与血浆蛋白高度结合的药物

在骨质疏松症治疗试验中，其它与血浆蛋白高度结合的药物（如吉非罗齐）在与雷洛昔芬合用时，对雷洛昔芬血药浓度无临床显著的影响。
雷洛昔芬在体外与苯妥英、他莫昔芬或华法林（见上）的蛋白结合无相互作用。
——参见“药物相互作用”7.3 节

氨苄西林和阿莫西林

与氨苄西林合用时，雷洛昔芬的峰值浓度和总吸收率分别下降 28%、14%。相应地，肝肠循环减弱，也与抗生素使肠道菌群减少有关。但是，雷洛昔芬的全身暴露量和清除率未受影响。
在骨质疏松症治疗试验中，加用的阿莫西林对雷洛昔芬的血药浓度无明显改变。
——参见“药物相互作用”7.5 节

抗酸剂

加用的碳酸钙或氢氧化铝、氢氧化镁等抗酸剂，不会对雷洛昔芬的全身暴露造成影响。
——参见“药物相互作用”7.5 节

糖皮质激素

绝经后妇女长期服用雷洛昔芬，不会对单次口服的甲泼尼龙的药代动力学造成影响。
——参见“药物相互作用”7.5 节

地高辛

雷洛昔芬不会影响地高辛的药代动力学。
——参见“药物相互作用”7.5 节

环孢霉素

尚未对本品与环孢霉素合用的情况进行研究。

降血脂药物

尚未对本品与降血脂药合用的情况进行研究。

十三、非临床毒理资料

13.1 致癌性、致突变性与不育作用

致癌性

一项为期 21 个月的致癌性研究中，雌性小鼠给予本品 9～242 mg/kg，发现其卵巢肿瘤发生率提高——包括卵巢颗粒、泡膜细胞良性和恶性肿瘤，卵巢上皮细胞良性肿瘤等。该小鼠群体的雷洛昔芬全身暴露剂量（AUC）相当于单次给予 60 mg 的绝经后妇女的 0.3～34 倍。此外，雄性小鼠给予本品 41～210 mg/kg（人体 AUC 的 4.7～24 倍）之后，其睾丸间质细胞瘤、前列腺瘤和前列腺癌的发生率有所提高；给予本品 210 mg/kg 之后，前列腺平滑肌瘤发生率提高。

一项为期两年的致癌性研究中，雌性大鼠给予本品 279 mg/kg（人体 AUC 的约 400 倍），观察到卵巢颗粒、泡膜细胞瘤发生率提高。

以上研究中的雌性啮齿动物治疗时均处于育龄，卵巢功能正常，对激素刺激反馈正常。

致突变性

盐酸雷洛昔芬在以下试验中均未显现遗传毒性：Ames 细菌突变试验（伴随或不伴随代谢），大鼠肝细胞 DNA 程序外合成试验，哺乳类细胞（小鼠淋巴瘤细胞）突变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，中国仓鼠体内姐妹染色单体交换试验，小鼠体内微核试验，等等。

不育作用

雄性、雌性大鼠在配偶前和配偶期间给予本品 ≥5 mg/kg（以表面积计，相当于人体剂量的 ≥0.8 倍），未发生妊娠。雄性大鼠中，连续两周以上给予本品至多 100 mg/kg/天（以表面积计，相当于人体剂量的 16 倍），并未影响其精子形成、精子质量或生殖表现。雌性大鼠中，在 0.1～10 mg/kg/天（以表面积计，相当于人体剂量的 0.02～1.6 倍）的剂量下，雷洛昔芬扰乱了发情周期，并抑制排卵。此效果可逆。
另一项研究中，雌性大鼠在着床前期给予雷洛昔芬 ≥0.1 mg/kg（以表面积计，相当于人体剂量的 ≥0.02 倍），该药延后并干扰了胚胎着床，导致妊娠期延长、产仔数减少。

动物中所观察到的生殖和发育影响，与雷洛昔芬对雌激素受体的活性相吻合。

13.2 动物药理/毒理

已对雷洛昔芬用于卵巢被切除的大鼠、猴骨骼的作用进行评价。卵巢被切除的大鼠中，雷洛昔芬阻止了骨再吸收的增加，并阻止骨质流失。雷洛昔芬对骨强度有积极作用，但因时间而异。
猕猴连续两年给予雷洛昔芬或结合雌激素治疗；这两年相当于人体 6 年的骨周期。在腰椎和胫骨近端中央松质骨，雷洛昔芬和雌激素均抑制骨转化，使骨密度增加。该动物模型中，椎体压缩断裂力和腰椎骨密度呈正相关。

大鼠、猴以雷洛昔芬治疗后的骨骼组织学检查，未发现有编织骨、骨髓纤维化或矿化缺陷的迹象。

上述结果与人体钙同位素动力学和骨代谢标志物研究的结果相吻合，也印证了本品具备骨骼再吸收抑制作用。

十四、临床研究资料

14.1 绝经后骨质疏松症的治疗研究

对骨折发生率的影响

一项针对骨质疏松症治疗的大型、跨国、双盲随机安慰剂对照试验（MORE），将本品三年内对绝经后妇女的骨折发生率和骨密度（BMD）之影响进行评价。椎骨骨折通过放射成像来诊断；部分骨折伴有症状（即“临床显著的骨折”）。共有 7705 名患骨质疏松症的绝经后妇女参试；年龄中位数为 67 岁，范围 31～80 岁；绝经后时长中位数为 19 年。只要满足以下条件之一，即视为骨质疏松症：

• 不伴有基础椎骨骨折的低 BMD（椎骨或髋骨 BMD 低于健康年轻妇女平均值 2.5 个标准差以上）
• 存在一处或以上的基础椎骨骨折

对骨密度的影响

本品每日给予 60 mg，使得椎骨、髋骨 BMD 增加 2～3%。
本品将椎骨骨折初发率从 4.3%（安慰剂）降至 1.9%，降幅 55%；椎骨骨折复发率从 20.2%（安慰剂）降至 14.1%，降幅 30%。——参见表四
研究中，所有妇女均服用钙（500 mg/天）和维生素 D（400～600 IU/天）。无论患者在参试时是否有椎骨骨折，本品均可降低椎骨骨折发生率。椎骨骨折发生率的降幅要高于 BMD 增长所能引起的作用。

使用本品后，各个骨骼部位 BMD 相较基线的平均变幅，较安慰剂有统计意义地更大。

如受试者出现严重骨质流失，或出现多处椎骨骨折，则需退出研究。安慰剂组的退出比例（3.7%）较 Evista 治疗组（1.1%）有统计意义地更高。

骨骼组织学研究

研究在基线和治疗两年后，进行定性定量的骨活体组织形态检查。共有 56 组活检结果可供评价。在以本品治疗的患者中，单位组织的骨形成速率有统计意义地减缓，与骨转化率的下降一致。骨量维持于正常水平；具体而言，治疗两年后未见骨软化、骨髓纤维化、细胞毒性或编织骨的迹象。

对子宫内膜的影响

研究对一部分受试群体（1781 人）每年进行一次子宫内膜厚度检查，持续三年。三年间，安慰剂组妇女的子宫内膜厚度较基线平均下降 0.27 mm，而 Evista 治疗组平均增加 0.06 mm。
骨质疏松症治疗研究未对患者的既有子宫内膜或子宫疾病进行检查或排除。研究也未事先安排对子宫内膜息肉的检查。36 个月内，有临床显著性或组织学显著性的良性子宫内膜息肉，在安慰剂组（1999 人）、本品治疗组（60 mg/天，1948 人）和盐酸雷洛昔芬治疗组（120 mg/天，2010 人）当中分别报告了 17 例、37 例和 31 例。
对于子宫内膜癌、阴道出血和带下发生率，治疗组和安慰剂组之间没有差异。

14.2 绝经后骨质疏松症的预防研究

有三项针对骨质疏松症预防的随机双盲安慰剂对照试验，评价了本品对 BMD 之影响：

1. 在北美进行的试验，有 544 名妇女参试；
2. 在欧洲进行的试验，601 名妇女参试；
3. 一项跨国试验，619 名已切除子宫的妇女参试。

以上研究中的妇女均服用钙补剂（400～600 mg/天）。参试妇女的年龄中位数为 54 岁，绝经时长中位数为 5 年（范围 <1～15 年）。大多数妇女为白人，占 93.5%。椎骨 BMD 低于健康年轻妇女平均值 2.5 个标准差以内、或高于其 2 个标准差以内的，予以纳入。三项试验中，椎骨 BMD 的平均 T 值（相较健康年轻妇女的标准差，含 BMD 正常和偏低的妇女）介乎 -1.01～-0.74。
对髋骨、椎骨和全身的双能 X 线吸收（DXA）测量法表明，较之于单用钙补剂，本品每日给予 60 mg，可更好地增加骨量。

对骨密度的影响

三项研究中，BMD 在第 12 个月均较安慰剂有统计意义的增加，并维持至 24 个月。——参见表六
24 个月内，安慰剂组 BMD 下降了 1% 左右。

此外，相较安慰剂，本品使全身 BMD 增加 1.3～2.0%，使股骨颈小梁三角（Ward’s Triangle）BMD 增加 3.1～4.0%。本品对前臂 BMD 的影响在研究间未达成一致：欧洲研究中，本品阻止了桡骨最末端的骨质流失，但在北美研究中未见此作用。——参见图一

「图一」 总髋骨密度相较基线的平均百分位变幅

对子宫内膜的影响

在诸骨质疏松症预防安慰剂对照试验中，每隔 6 个月通过阴道超声（TVU）检查子宫内膜厚度。共采集到了来自各组别 831 名妇女的 2978 人次检查结果。两年间，安慰剂组的子宫内膜厚度相较基线平均增加 0.04 mm；Evista 治疗组则平均增加 0.09 mm。检查结果在两组之间无明显差异。
对于有报告的阴道出血发生率，雷洛昔芬和安慰剂之间没有差异。

14.3 对患有骨质疏松症的绝经后妇女的浸润性乳腺癌风险之控制

MORE 试验

一项针对骨质疏松症治疗的跨国随机双盲安慰剂对照试验，评价了本品对绝经后妇女浸润性乳腺癌发生率的影响。——参见 14.1 节
治疗四年后，相较安慰剂，本品（60 mg/天）使所有类型的乳腺癌发生率降低 62%（危险比率 0.38，95% 置信区间 0.22～0.67）；同时，使浸润性乳腺癌发生率降低 71%（ARR：每千人·年 3.1 例），这主要归因于 ER 阳性浸润性乳腺癌发生率降低了 80%。
本品的效力和部分安全性结局见表七。

CORE 试验

继 MORE 之后，一项跟踪研究在四年间继续观察本品对一部分 MORE 受试者的浸润性乳腺癌发生率之影响；原有治疗方案被延续，未重新分配。
相较安慰剂，本品（60 mg/天）使浸润性乳腺癌发生率降低 56%（ARR：每千人·年 3.0 例），这主要归因于 ER 阳性浸润性乳腺癌发生率较安慰剂降低了 63%。ER 阴性乳腺癌的发生率未见降低。
在 MORE 及其跟踪研究中，治疗组和安慰剂组在非浸润性乳腺癌发生率上不存在差异。本品的效力和部分安全性结局见表七。

在这批从被 MORE 随机分配至 CORE 结束均全程参试、跟踪期长达八年的绝经后妇女中，相较安慰剂（1286 人受试），本品（60 mg/天；1355 人受试）使浸润性乳腺癌发生率降低 60%（危险比率 0.40，95% 置信区间 0.21～0.77，ARR：每千人·年 1.95 例）；这主要归因于 ER 阳性浸润性乳腺癌发生率较安慰剂降低了 65%。

RUTH 试验

一项跨国、双盲、随机安慰剂对照研究，评价了本品用于正处于冠状动脉事件高发风险的绝经后妇女时，对其浸润性乳腺癌发生率的影响。受试者的年龄中位数为 67.6 岁（范围 55～92 岁）；跟踪时长中位数为 5.6 年（范围 0.01～7.1 年）；白人占受试者的 84%；有 9.8% 报告其一级亲属有乳腺癌既往史；据改良 Gail 模型估算，受试者有 41.4% 的五年期浸润性乳腺癌风险 ≥1.66%。\

相较安慰剂，本品（60 mg/天）使浸润性乳腺癌发生率降低 44%（绝对风险降幅，ARR：每千人·年 1.2 例）；这主要归因于雌激素受体（ER）阳性浸润性乳腺癌的发生率下降 55%（ARR：每千人·年 1.2 例）。
ER 阴性浸润性乳腺癌发生率未见下降。本品的效力和部分安全性结局见表八。

对于任意年龄、任意浸润性乳腺癌五年期估算风险（改良 Gail 模型结果）的妇女，本品同样对浸润性乳腺癌发生率有抑制作用。

14.4 对处于浸润性乳腺癌高发风险的绝经后妇女的浸润性乳腺癌风险之控制

STAR 试验

一项在北美进行的随机双盲试验，评价了本品（60 mg/天）和他莫昔芬（20 mg/天）在五年间对 19,747 名绝经后妇女的浸润性乳腺癌发生率之影响。该研究由美国国家乳腺癌和肠癌外科辅助治疗项目（NSABP）发起，并得到美国国家癌症研究所资助。
研究中，妇女平均年龄为 58.5 岁（范围 35～83 岁），五年期浸润性乳腺癌估算风险平均值为 4.03%（范围 1.66～23.61%）；有乳腺小叶原位癌（LCIS）既往史的占 9.1%；白人占受试者 93% 以上。截至 2005 年 12 月 31 日，跟踪时长中位数为 4.3 年（范围 0.07～6.50 年）。

相较于他莫昔芬，本品在降低浸润性乳腺癌发生率的作用上不具备优势。观察到 Evista 治疗组和他莫昔芬治疗组的浸润性乳腺癌发生率，分别为每千人·年 4.4 例和 4.3 例。非劣效性分析结果也表明，在降低浸润性乳腺癌发生率的方面，本品效力可能低于他莫昔芬至多 35%。当按妇女的基线年龄、LCIS 既往史、组织异常增生既往史、五年期估测乳腺癌风险或曾有乳腺癌既往史的一级亲属人数来进行比较时，两种疗法对浸润性乳腺癌的影响是一致的。他莫昔芬组的非浸润性乳腺癌病例少于 Evista 治疗组。二者的效力和部分安全性结局见表九。

14.5 对心血管疾病的影响

一项跨国、随机、双盲安慰剂对照试验中（RUTH），10,101 名有冠心病既往史的绝经后妇女以本品 60 mg/天治疗；在中位数为 5.6 年的跟踪期间，本品对心血管未见任何收益。冠状动脉事件未见有统计意义的增加或减少（含冠心病致死、非致命性心肌梗塞、急性冠状动脉症状引起的住院事件等）。
观察到本品治疗后，卒中致死风险有所升高：治疗组、安慰剂组的卒中致死病例分别为 59 例（1.2%）、39 例（0.8%），每千人·年发生率分别为 2.2 例、1.5 例；危险比率 1.49（95% 置信区间：1.00～2.24；P = 0.0499）。
卒中发生率在两组间的差异无统计意义：治疗组、安慰剂组病例数分别为 249 例（4.9%）、224 例（4.4），每千人·年发生率分别为 9.5 例、8.6 例；风险比率 1.10（95% 置信区间：0.92～1.32；P = 0.30）。——参见“警告和注意事项”5.2 节、5.3 节

十六、本品性状、包装及贮藏事项

16.1 性状和包装规格

本品 60 mg 片剂为白色椭圆形包衣片，无凹槽；一面以食用色素印有蓝色“4165”或“LILLY 4165”字样。包装规格如下：

16.2 贮藏事项

室内 20～25°C（68～77°F）恒温保存。
据《美国药典》（USP）定义，“室内恒温”是指在工作环境中约定俗成的恒定温度范围，即 20～25°C（68～77°F）；动态温度平均值不超过 25°C；允许在药房、医院和仓库中以超出一定限度的 15～30°C（59～86°F）保存。

十七、对患者的劝告提示

请参见经 FDA 批准的《用药指导》。
医师应指导患者，在开始以本品治疗之前阅读《用药指导》，并在每次复诊开药后再次阅读。

17.1 对骨质疏松症的治疗建议，包括钙和维生素 D 补剂

对于骨质疏松症的治疗和预防，如患者摄入钙、维生素 D 不足，应指导其服用补剂。如患者出现维生素 D 不足的风险较大（如年龄超过 70 岁，需进入疗养院照料，有慢性疾病，或有胃肠吸收不良症状等），必要时应指导其摄入更大剂量的维生素 D。应考虑进行负重运动；如有特定的不良习惯（如吸烟、酗酒等），也应考虑戒除。

17.2 长期卧床者用药

如患者需长期卧床（如术后康复、长期休养等），应在卧床前 72 小时以上和卧床期间停用本品。应建议患者在旅行期间避免久坐，因为久坐会使静脉血栓栓塞事件风险升高。——参见“警告和注意事项”5.1 节

17.3 潮热或面部发红问题

本品可能使潮热发生率增加，且不能缓解由雌激素不足引起的潮热或面部发红症状。初始无潮热症状的患者，可能会在治疗开始后出现潮热。

17.4 对患有骨质疏松症或处于浸润性乳腺癌高发风险的绝经后妇女的浸润性乳腺癌风险之抑制作用

本品使用后，可降低绝经后妇女的浸润性乳腺癌风险。本品对非浸润性乳腺癌风险未见任何抑制作用。医师在为患者制定治疗方案时，应探讨本品用于该患者的潜在收益和风险。
本品不适用于浸润性乳腺癌的治疗，也不适用于乳腺癌复发风险的控制。
患者在开始以本品治疗前，应接受乳房检查和乳腺扫描；治疗开始后，也应遵从良好医疗实践，定期接受检查。

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